非高密度與殘粒脂蛋白膽固醇對青年家族聚集性急性腦卒中預后的預測評價

王建麗 吳明華

1)鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450015 2)江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

急性缺血性腦卒中是由多種原因引起的局部腦血管狹窄或阻塞，進而導致相應的局部腦組織血液供應障礙，腦組織發(fā)生缺血缺氧性壞死，導致部分神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征[1]。急性缺血性腦卒中是中老年人常見病，隨著近年來工作節(jié)奏加快、生活壓力增大、生活方式及飲食習慣的改變，青壯年中發(fā)病率亦呈現(xiàn)逐年上升趨勢。青年人腦卒中是18～45歲青年人發(fā)生的跡象腦血管疾病，歐美發(fā)達國家發(fā)病率占腦血管病的5%～8%，我國占5%～15%[2-3]。青壯年發(fā)生急性腦卒中的常見危險因素包括高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、濫用藥物、脂質代謝紊亂、高同型半胱氨酸及睡眠障礙等[4]。研究表明，在青年家族聚集性缺血性腦卒中患者中存在脂質代謝異常者是血脂正常人群的5倍[5]。研究表明，青年家族聚集性急性腦卒中患者血液中具有以富含非高密度脂蛋白(non-high density lipoprotein，non-HDL)和極低密度脂蛋白膽固醇異常升高的脂質表型為特點[6]。目前，發(fā)生腦卒中風險和治療評估主要以低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)膽固醇水平為主，而高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)僅為次要目標[7]，對判斷青年家族聚集性急性腦卒中患者治療效果評估的敏感度較低。本文進一步探討不同血脂類型對青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生不良腦血管事件(major adverse cerebrovascular events，MACE)及預后的預測價值。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-09-2018-03鄭州市第六人民醫(yī)院收治的青年家族聚集性急性腦卒中患者為研究對象。入組標準：(1)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的急性腦卒中診斷標準[8]；(2)18歲≤年齡≤45歲；(3)初次發(fā)病，發(fā)病7 d內住院治療；(4)經(jīng)顱腦CT及MRI檢查確診或經(jīng)數(shù)字減影腦血管造影(DSA)證實；(5)入院前未服用他汀類降脂藥物；(6)患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)糖尿病、甲狀腺、肝、腎疾病、骨髓瘤、神經(jīng)性厭食、糖原貯積癥；(2)正服用降脂藥的治療者。符合上述納入標準患者共142例，其中男73例，女71例；年齡20～45(36.7±4.2)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1．2方法

1．2．1 青年家族聚集性血脂異常診斷標準：對納入樣本根據(jù)年齡和性別調整后的Apo B絕對值(>1200 ml·dl-1)、甘油三酯(triglycerides，TG)(>1.5 mmol·L-1)和總膽固醇(total cholesterol，TCH)列線圖計算概率，若青年家族聚集性高脂血癥概率>60%，則判定為具有高脂血癥表現(xiàn)[9]。

1．2．2 檢測方法：急性腦卒中患者入院24 h內使用抗凝管取空腹靜脈血、室溫放置30 min后，以3 000 離心10 min后取上清液。使用高效液相色譜(HPLC)法檢測TCH、TG，使用過氧化氫酶清除法(CAT法)檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol，LDL-C)，使用免疫散射比濁法(INA)測定血清Apo A1和Apo B、脂蛋白(lipoprotein，LP)a；non-HDL值為TCH減去HDL-C；殘粒脂蛋白膽固醇值為TCH減去HDL-C減去LDL-C。

1．2．3 家族聚集性調查范圍：包括患者一級親屬(子女、兄弟姐妹、父母)，二級親屬(叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母)。調查內容包括各自病史、年齡、患病年齡等。

1．2．4 隨訪：患者出院后每3個月隨訪1次，連續(xù)隨訪18個月。觀察并記錄發(fā)生MACE再住院、再次腦卒中等不良事件。主要包括再次腦卒中、冠心病及死亡等。

1．2．5 觀察指標：根據(jù)患者是否發(fā)生MACE分為 MACE組和非MACE組，比較2組TCH、non-HDL、殘粒脂蛋白和Apo B的差異性，采用Kaplan-Meier曲線分析比較non-HDL-C、殘粒脂蛋白表達患者的MACE發(fā)生率，采用Cox風險比例模型對MACE發(fā)生率進行單因素、多因素分析。

2 結果

2．1MACE發(fā)生率隨訪18個月期間，本組142例中出現(xiàn)MACE 46例(32.4%)，其中再次發(fā)生腦卒中23例(16.2%)，隨訪期間死亡3例(2.1%)。非MACE組96例。

2．2MACE組與非MACE組高脂血癥患病率比較MACE組出現(xiàn)家族聚集性混合型高脂血癥表型 29例(63.0%)，非MACE組出現(xiàn)18例(18.7%)，MACE組家族聚集性混合型高脂血癥表型患病率顯著高于非MACE組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=22.62，P<0.01)。

2．3MACE組與非MACE組生化指標比較MACE組BMI及血清TCH、non-HDL、殘粒脂蛋白膽固醇、TG、LPa、Apo B、ALT水平均顯著高于非MACE組，Apo B、A1、eGFR、AST顯著低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 MACE 與非MACE組生化指標比較

注：體重指數(shù)(BMI)，腎小球濾過率(eGFR)，谷丙轉氨酶(ALT)，谷草轉氨酶(AST)

2．4青年家族聚集性急性腦卒中患者MACE發(fā)生因素分析單因素分析顯示TCH、殘粒脂蛋白膽固醇、non-HDL-C、Apo B、TG是青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生MACE的危險因素(P<0.05或0.01)；多因素分析顯示TCH、殘粒脂蛋白及non-HDL-C是青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生MACE的危險因素(P<0.05或0.01)。見表2。

2．5MACE組與非MACE組一級和二級親屬患病率比較MACE組一級和二級親屬患病率為5.89%，與非MACE組患病率2.39%比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=29.91，P=0.00)。MACE組一級、二級親屬和非MACE組患病率分別為6.68%、4.27%和2.39%，依次為MACE組一級親屬>MACE組二級親屬>非MACE組。見表3。

表2 青年家族聚集性急性腦卒中患者MACE發(fā)生因素分析

注：危險比(HR)表示連續(xù)變量的1-標準差的增加

表3 MACE組與非MACE組一級和二級親屬患病率比較

3 討論

腦血管疾病在我國居民全因死亡中占有較大比重，尤其是城鎮(zhèn)居民死因的首位。隨著我國經(jīng)濟社會的變革與發(fā)展，國民生活方式及飲食結構發(fā)生了巨大改變，急性缺血性腦卒中患病率呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢。青年急性腦卒中主要是指患者的年齡小于45歲，青年急性腦卒中是腦血管病中較危險的類型，其具有發(fā)病兇險、高致殘率、高復發(fā)率及高致死率的特征，成為腦血管疾病中的急、危、重癥[5]。急性腦卒中的主要病理改變是腦血管急性、持續(xù)性缺血、缺氧引起的腦組織缺血壞死，高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等是其致病因素，動脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生的病理基礎之一，而脂質代謝及轉運異常在急性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起著基本作用[9-10]。目前的研究仍趨向于把LDL-C所致動脈硬化作為致病的主要因素，但近年有研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C達標的急性腦卒中患者仍存在許多腦血管風險，non-HDL-C在評估腦血管發(fā)生風險中也具有重要作用。目前，多個國家腦血管疾病指南均將non-HDL-C作為腦血管病及高危人群降脂的第二目標[11]。與此同時，殘粒脂蛋白膽固醇在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中的作用也引起了人們的廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，殘粒脂蛋白膽固醇水平升高與TG和VLDL-C在冠心病和與動脈粥樣硬化性有關疾病中起著同樣重要的作用，殘粒脂蛋白膽固醇是富含甘油三酯脂蛋白代謝產(chǎn)生的殘粒，是乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解后逐漸失去TG、磷脂、Apo A和Apo B，轉變?yōu)楦缓懝檀?、膽固醇酯和載脂蛋白E(Apo E)的小顆粒。殘粒脂蛋白膽固醇作為脂蛋白的代謝產(chǎn)物，主要組成部分包括致病的核心代謝殘粒和表面代謝殘粒。CM、VLDL經(jīng)LPL脂解失去TG后，產(chǎn)生富含膽固醇酯的代謝殘粒即為核心代謝殘粒，主要成分是殘粒脂蛋白膽固醇；脫離出的過多表面物質形成圓盤狀顆粒即為表面代謝殘粒，其主要包括磷脂和載脂蛋白，但其致病機制目前尚不完全清楚[12-17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組TCH、non-HDL-C、殘粒脂蛋白濃度均顯著高于非MACE組，隨著血清non-HDL-C和殘粒脂蛋白膽固醇濃度的增加，MACE發(fā)生率也呈現(xiàn)出增加趨勢。單因素和多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)，TCH、non-HDL-C、殘粒脂蛋白膽固醇、Apo B、TG在預測急性腦卒中患者再發(fā)生MACE風險方面優(yōu)于其他生化指標。本研究還發(fā)現(xiàn)，青年家族聚集性急性腦卒中患者脂質類型主要以富含TG的脂蛋白異常升高為主，與相關研究結果相一致[18]。TG與不良腦血管預后具有顯著相關關系，TG自身不僅可直接導致腦血管疾病，高 TG還是非空腹殘余膽固醇升高的標志物，與腦血管疾病發(fā)生率增加有關。

本研究雖然在患者出院時給予了強化降脂類藥物治療，但隨訪時仍有22%的患者有高脂血癥。使用LDL預測患者預后并不能反映出富含TG脂蛋白所致青年家族聚集性冠心病的預測因素，且HDL-C和LDL-C也不能預測青年家族聚集性腦卒中患者主要MACE的預后[19]。HDL-C水平升高不一定有效逆轉膽固醇轉運，一些因素如氧化減弱HDL的抗炎作用，導致HDL促炎功能紊亂。本研究采用了遺傳流行病學患者對照方法研究了本疾病的家族聚集傾向。結果發(fā)現(xiàn)，MACE組一級、二級親屬患病率高于非MACE組，并且一級親屬>二級親屬>非MACE組，說明青年家族聚集性急性腦卒中與遺傳因素密切相關，具有家族聚集性，本研究結果與國內外文獻報道一致[20]。Non-HDL-C和殘粒脂蛋白升高所致的青年家族聚集性急性腦卒中患者更易發(fā)生MACE，且在調整潛在混雜因素后，預后仍較差。由于non-HDL-C包括所有潛在導致動脈粥樣硬化，如LDL、LPa、中間密度脂蛋白和殘粒等，且殘粒脂蛋白進入動脈內膜后，與LDL 不同，不需要氧化修飾，直接導致動脈壁內巨噬細胞 轉化為泡沫細胞，促使動脈粥樣硬化病變的快速發(fā)展，從而導致MACE發(fā)生。

MACE發(fā)病機制尚未完全闡明，non-HDL-C與殘粒脂蛋白膽固醇水平升高的青年家族聚集性急性腦卒中患者預后較差，non-HDL-C與殘粒脂蛋白膽固醇是青年家族聚集性急性腦卒中的始動因素，有望成為預測MACE的預后新指標。