A型肉毒素聯(lián)合托吡酯治療慢性偏頭痛臨床研究

熊建忠 揭文妙 廖 瓊

萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛，表現(xiàn)為中重度、搏動樣頭痛，頭痛多為偏側(cè)性，一般持續(xù)4～72 h，可伴惡心、嘔吐癥狀。內(nèi)分泌、飲食、心理、藥物等因素可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[1]。日常活動均可加重頭痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛。偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，多于兒童和青春期起病，中青年期達到發(fā)病的高峰，女性比男性更易發(fā)病，男女患者比例為1∶2～3[2]，人群中患病率為5%～14%，多有家族史。偏頭痛發(fā)作時，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。在偏頭痛患者中，部分病人將發(fā)展為慢性偏頭痛。慢性偏頭痛是指每月頭痛發(fā)作次數(shù)>15 d，癥狀至少持續(xù)約3個月，每個月中至少有8 d頭痛符合偏頭痛診斷或偏頭痛特異性藥物治療有效[4-5]。

目前，研究表明，氟桂利嗪[6]、倍他樂克、托吡酯[7](topiramate，TPM)及A型肉毒素[8](botulinum toxin type A，BTX-A)等對慢性偏頭痛的發(fā)作能起到一定的預(yù)防作用。其中TPM治療慢性偏頭痛循證醫(yī)學證據(jù)最充分，BTX-A相對循證醫(yī)學證據(jù)較少。但TPM有共濟失調(diào)、嗜睡、感覺異常、體質(zhì)量減輕等不良反應(yīng)[7]。大多數(shù)國人不能耐受大劑量TPM，故尋找安全有效的治療劑量十分必要。本研究擬通過局部注射BTX-A聯(lián)合服用100 mg TPM預(yù)防慢性偏頭痛，以探討其臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2015-06—2017-06萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院就診的慢性偏頭痛患者56例，均已簽署知情告知書。按隨機數(shù)字表法分為BTX-A組、TPM組、聯(lián)合治療組，分組是在患者不知情的情況下完成(單盲設(shè)計)。BTX-A組18例，男5例，女13例；年齡(43.2±9.5)歲。TPM組19例，男6例，女13例；年齡(41.2±8.9)歲。聯(lián)合治療組19例，男6，女13例；年齡(42.6±9.3)歲。3組性別、病程、疼痛程度、疼痛頻率、服用止痛藥數(shù)量等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2納入與排除標準

1．2．1 納入標準：符合國際頭痛協(xié)會制定的慢性偏頭痛診斷標準，年齡18～80歲，頭顱MRI或CT排除顱內(nèi)器質(zhì)性疾病，經(jīng)嚴格檢查排除繼發(fā)性頭痛。

1．2．2 排除標準：注射部位感染、心功能不全、肝腎功能異常、有精神疾病史、嚴重心理問題、孕期或哺乳期婦女、有BTX-A或TPM過敏史。

1．3治療方法BTX-A組使用BTX-A濃度為5 U/0.1 mL，行額肌、顳肌、枕肌及壓痛點多點注射，每點注射約5 U，總量≤100 U。TPM組使用TPM初始劑量25 mg，2次/d，1周后加量至50 mg，2次/d，共維持6個月。聯(lián)合治療組使用BTX-A治療，同時服用TPM 50 mg，2次/d。

1．4觀察指標頭痛持續(xù)時間、頭痛程度(VAS評分)、頭痛發(fā)作頻率、治療期間服用止痛藥的數(shù)量、不良反應(yīng)。治療后1、2、3、6個月，通過電話聯(lián)系病人或預(yù)約病人來院就診。在上述各個時間點評估病人的各項指標。

2 結(jié)果

2．1各組觀察指標的變化各治療組治療后各觀察時間點偏頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、VAS評分及服用止痛藥的數(shù)量與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。聯(lián)合治療組各觀察時間點偏頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、VAS評分及服用止痛藥的數(shù)量與BTX-A組及TPM組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。BTX-A組各觀察時間點各項觀察指標與TPM組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1～4。

表1 3組各觀察時間點頭痛發(fā)作頻率比較

注：聯(lián)合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.895、0.026、0.026、0.036、0.042；聯(lián)合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.837、0.011、0.017、0.009、0.037

表2 3組各觀察時間點頭痛持續(xù)時間比較

注：聯(lián)合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.880、0.012、0.015、0.013、0.011；聯(lián)合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.828、0.03、0.032、0.024、0.027

表3 3組各觀察時間點視覺模擬量表評分比較

注：聯(lián)合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.888、0.046、0.015、0.039、0.043；聯(lián)合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.776、0.033、0.013、0.031、0.029

2．2安全性評價BTX-A組1例出現(xiàn)輕度眼瞼下垂，2例出現(xiàn)注射部位疼痛不適，未作任何處理3周后癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.6%。TPM組2例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)頭暈，3例出現(xiàn)感覺異常，1例出現(xiàn)失眠，2例出現(xiàn)厭食，不良反應(yīng)發(fā)生率為47.3%。聯(lián)合治療組2例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)頭暈不適，2例出現(xiàn)感覺異常，2例出厭食，2例出現(xiàn)注射部位疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.6%。所有治療組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)退出病例。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=5.8，P>0.05)。

表4 3組各觀察時間點服用止痛藥數(shù)量比較

注：聯(lián)合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.779、0.041、0.025、0.049、0.038；聯(lián)合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.880、0.042、0.032、0.047、0.036

3 討論

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，是就診率最高的原發(fā)性頭痛。偏頭痛好發(fā)于中青年人，全球發(fā)病率高達5%～14%，大部分病人有家族史[9]。偏頭痛發(fā)作時表現(xiàn)為單側(cè)搏動性頭痛，常伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，日?；顒訒又仡^痛[10]。雌激素的變化[11]、飲食[12]、應(yīng)激[13]、藥物、睡眠[14]、環(huán)境改變[15]等因素可誘發(fā)偏頭痛的發(fā)作。偏頭痛可嚴重影響患者的工作及生活，是全球疾病負擔中前40種疾病之一。在偏頭痛患者中每年有2.5%～3%表現(xiàn)出慢性化趨勢，與發(fā)作性偏頭痛相比，慢性偏頭痛患者生活質(zhì)量下降更為明顯，焦慮抑郁的發(fā)生率更高，經(jīng)濟負擔更重。目前認為，偏頭痛慢性化與患者的性別、經(jīng)濟情況、咖啡因的攝入、外傷史、肥胖、呼吸睡眠暫停綜合征、應(yīng)激事件、睡眠障礙、止痛藥物濫用等多種因素有關(guān)。偏頭痛慢性化的機制考慮與疼痛調(diào)控異常、中樞敏化、皮質(zhì)高興奮性及神經(jīng)源性炎性反應(yīng)等因素有關(guān)。目前對慢性偏頭痛的治療包括急性期的止痛治療及緩解期的預(yù)防治療，而且慢性偏頭痛預(yù)防治療有非常重要的臨床意義。目前，預(yù)防慢性偏頭痛發(fā)作的一線藥物有美托洛爾、普萘洛爾、氟桂利嗪、丙戊酸鈉、TPM、BTX-A[16]，二線藥物有加巴噴丁、阿司匹林、坎地沙坦、核黃素等，其中托TPM預(yù)防慢性偏頭痛的循證醫(yī)學證據(jù)更充分，BTX-A相對循證醫(yī)學證據(jù)較少。

本研究顯示，各治療組治療后各觀察時間點偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間、頭痛發(fā)作頻率、VAS評分、服用止痛藥數(shù)量較治療前明顯減少(P<0.01)；聯(lián)合治療組在治療后各觀察時間段各項觀察指標與BTX-A組及TPM組相比差異均有統(tǒng)計學意義，顯示聯(lián)合用藥的治療效果優(yōu)于單獨用藥。同時研究顯示，與TPM組相比，BTX-A組各觀察時間段各項觀察指標差異無統(tǒng)計學意義，表明局部注射BTX-A與服用100 mg TPM預(yù)防慢性偏頭痛效果相當。另外，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯升高，與其他2組相比差異無統(tǒng)計學意義。

BTX-A預(yù)防慢性偏頭痛可能通過抑制降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，減少傳入三叉神經(jīng)脊束核的沖動；調(diào)節(jié)P物質(zhì)，抑制三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)的活性，達到預(yù)防頭痛的作用[17]。TPM預(yù)防慢性偏頭痛的機制：(1)抑制鈉離子通道激活；(2)增加γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導(dǎo)的氯離子流，提高偏頭痛的發(fā)作閾；(3)阻斷谷氨酸(glutamic acid，Glu)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)的興奮性，降低偏頭痛患者的頭痛頻率；(4)阻止鈣離子通道的激活；(5)調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號傳導(dǎo)[18]。兩種作用機制不同的藥物，聯(lián)合使用是合理的，止痛效果有可能起到疊加作用。TPM 81%通過腎臟代謝，約20%通過肝臟代謝。BTX-A只作用于局部，沒有體內(nèi)蓄積，不增加肝臟及腎臟的負擔。故兩者聯(lián)合用藥，不會出現(xiàn)藥物的相互作用，不增加藥物的不良作用。

本研究存在的不足之處是，納入慢性頭痛病人相對較少，觀察時間較短，未設(shè)置多種劑量的TPM對照。