長春西汀對腔隙性梗死患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的影響

張子英 趙 靜 申利坊 閆瑩瑩

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

腔隙性梗死是腦血管疾病中的一類，中老年人群高發(fā)，高血壓和糖尿病是引起腔隙性梗死最主要的致病因素。長期高血壓可對血管內(nèi)皮造成持續(xù)性損傷，導(dǎo)致大腦半球和腦干深部的小穿通動脈血管壁脂質(zhì)變性，動脈發(fā)生硬化，血栓阻斷血流引起血管狹窄乃至閉塞，造成局部供血區(qū)梗死[1-2]；糖尿病則影響患者血糖代謝平衡，長期的血糖異常促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)程，導(dǎo)致血管基底膜增厚并發(fā)生退行性改變，動脈變性、狹窄，同時糖尿病患者血脂代謝水平紊亂，影響血小板功能狀態(tài)，血液處于高凝狀態(tài)，血栓聚集于血管損傷部位，加重血管狹窄，從而促使腦部血流不暢引發(fā)腦梗死[3]，嚴(yán)重危害患者生命安全。腔隙性梗死患者的臨床癥狀與其他動脈粥樣硬化腦血管病不同，多數(shù)患者癥狀較輕，可有輕微的偏身感覺障礙或偏癱癥狀，一般無顱內(nèi)高壓或意識障礙等較危重的癥狀表現(xiàn)，患者經(jīng)及時治療通常預(yù)后較好。臨床上對于腔隙性梗死主要通過積極控制血壓、血脂和血糖等直接病因阻斷血管病變進(jìn)程進(jìn)行治療，對于無出血性風(fēng)險的患者可應(yīng)用抗血小板聚集藥物，而受腦缺血時間、再灌注時機(jī)和側(cè)支循環(huán)等因素的影響，再灌注可能引起缺血性損傷的加重，因此需通過神經(jīng)保護(hù)和改善腦部循環(huán)類藥物進(jìn)行輔助治療，改善預(yù)后[4]。長春西汀和小牛血清去蛋白是腦梗死治療中常用的緩解腦缺血后再灌注損傷的藥物，長春西汀作為PDE-1抑制劑，可通過選擇性抑制磷酸二酯酶活性、增強(qiáng)線粒體功能以及抗炎作用等機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞損傷，小牛血清去蛋白則是通過增強(qiáng)細(xì)胞攝取和利用氧的能力、從而改善細(xì)胞能量代謝的方式促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生，兩種藥物對于梗死后神經(jīng)功能的保護(hù)顯效均較為卓著，但目前較少有兩種藥物聯(lián)用的研究報道，因此本次主要分析了患者的不同用藥方式對腔隙性梗死患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-07—2019-07鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的100例腔隙性梗死患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，隨機(jī)分為單藥組和聯(lián)合組，單藥組采用小牛血清去蛋白注射治療，聯(lián)合組采用長春西汀聯(lián)合小牛血清去蛋白注射治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國腦血管病防治指南》[5]：(1)多發(fā)于老年人，曾有高血壓、糖尿病史。(2)起病突然，神經(jīng)功能表現(xiàn)缺損，臨床癥狀為腔隙綜合征。(3)CT或MRI等影像學(xué)檢查提示腦部有與神經(jīng)功能缺失一致的直徑在1.5～2.0 cm的腔隙病灶。(4)腦梗死的主要部位有下丘腦、深部白質(zhì)、基底核等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重多器官衰竭或血液系統(tǒng)疾病等不適合參與本次研究者。(2)伴腦部腫瘤或腦動靜脈畸形者。(3)伴精神障礙者。(4)對本次研究藥物過敏者。聯(lián)合組44例，男32例，女12例；年齡(65.49±5.37)歲，發(fā)病時間(12.39±2.55)h，高血壓史31例，糖尿病史8例。單藥組56例，男41例，女15例；年齡(65.21±5.51)歲，發(fā)病時間(12.87±2.31)h，高血壓史39例，糖尿病史11例。2組性別、年齡、發(fā)病時間等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法給予2組患者相同的基礎(chǔ)治療，包括生命體征監(jiān)測、抗凝，控制血壓、血糖，保持飲食清淡、注意休息等。單藥組給予小牛血清去蛋白(奧德金)(錦州奧鴻藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010762，規(guī)格：10 mL：0.4 g×5支)每日20 mL注射治療。聯(lián)合組給予小牛血清去蛋白聯(lián)合長春西汀(潤坦)(河南潤弘制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010467，規(guī)格：2 mL：10 mg×6支)進(jìn)行治療，小牛血清去蛋白用法用量與單藥組一致，長春西汀每日30 mg注射治療。2組均連續(xù)治療2周，出院后通過電話聯(lián)系或患者赴院復(fù)查的方式進(jìn)行為期半年的隨訪。

1．3觀察指標(biāo)于治療前后分別對2組患者進(jìn)行認(rèn)知功能和神經(jīng)功能評估。神經(jīng)功能恢復(fù)情況根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評估，該量表共包括 8 個維度，分別是意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力?？偡譃?45 分，分為輕型(0～15 分)、中型(16～30 分)和重型(31～45 分)，分?jǐn)?shù)越低則神經(jīng)功能恢復(fù)狀況越好。認(rèn)知功能根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行評估，總分30分，分?jǐn)?shù)值與受教育程度有關(guān)，文盲≤17分，小學(xué)程度≤20分，中學(xué)或以上程度≤24分為有認(rèn)知功能缺陷，以上為正常。13～23分為輕度癡呆，5～12分為中度癡呆，<5分為重度癡呆。根據(jù)Barthel指數(shù)(BI)計分法評估2組生活質(zhì)量，總分100分，≤40分全部需要他人照護(hù)，41～60分大部分需要他人照護(hù)，61～99分為少部分需要他人照護(hù)，100分不需要他人照護(hù)。觀察并記錄患者頭暈、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2．12組治療前后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評分比較治療前2組患者NIHSS、MMSE、BI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后聯(lián)合組NIHSS評分明顯低于單藥組，MMSE評分明顯高于單藥組，BI指數(shù)高于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評分比較 (分，

2．22組不良反應(yīng)比較治療后2組頭暈、嘔吐、腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

2．3典型病例王某，男性，67歲，于2018年3月入院治療，經(jīng)聯(lián)合治療后，MRI圖像顯示病灶縮小(圖1、2)。

圖1 治療前頭顱MRI T1加權(quán)像顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)廣泛高信號影(白色小點(diǎn)，綠色箭頭)

圖2 治療后頭顱MRI T2加權(quán)像顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)廣泛高信號影(白色小點(diǎn)，綠色箭頭)

3 討論

腔隙性梗死是由于長期高血壓引起的腦動脈病變閉塞、吞噬細(xì)胞吞噬壞死的腦組織后形成腔隙的腦血管疾病，約占缺血性腦血管病的25%[6-7]，高發(fā)于中老年人群，且本病發(fā)病時癥狀較輕，部分患者因僅有輕微的偏身感覺障礙或偏癱癥狀而忽視病情從而造成就診延誤，加之腔隙性梗死復(fù)發(fā)率較高，隨著病情發(fā)展易引發(fā)血管性癡呆等并發(fā)癥[8-9]，影響患者認(rèn)知，造成不良預(yù)后。血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制與腦缺血導(dǎo)致的腦組織血氧供應(yīng)不足、大量神經(jīng)元丟失后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間信息傳遞功能受損有關(guān)，患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能受到損害，不利于患者生活質(zhì)量，因此除綜合治療以及對基礎(chǔ)病的控制治療外，改善患者腦動脈缺血狀況并恢復(fù)腦部供氧以及神經(jīng)功能的保護(hù)也至關(guān)重要[10]。小牛血清去蛋白由新生幼牛血清中提取而來，是通過膜過濾技術(shù)制成的去蛋白提取物，主要活性成分為磷酸肌醇寡糖，其能夠促進(jìn)細(xì)胞膜上葡萄糖載體對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)[11]，增強(qiáng)組織細(xì)胞攝取利用葡萄糖產(chǎn)生ATP等能量物質(zhì)，糾正腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，改善腦部血氧供應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)腦部細(xì)胞的作用[12-13]。此外，磷酸肌醇寡糖可通過其特定載體進(jìn)入細(xì)胞激活三羧酸循環(huán)中特定的酶[14-15]，促進(jìn)缺氧的組織細(xì)胞轉(zhuǎn)化利用葡萄糖，從而改善神經(jīng)細(xì)胞缺損情況[16]。長春西汀是由夾竹桃科植物小長春花中提取而來的長春胺經(jīng)生物合成而來的衍生物，除腦血管疾病的防治外，在神經(jīng)性聽力喪失、視覺障礙等學(xué)科領(lǐng)域也有較好的治療成果，對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病有顯著的療效。長春西汀能夠?qū)α姿岫ッ钙鹨种谱饔茫黾迎h(huán)磷酸腺苷含量[17]，而環(huán)磷酸腺苷具有擴(kuò)張血管的作用，從而使得腦血管阻力降低，提高腦組織血流量，有效緩解腦梗死患者血管狹窄閉塞和腦組織缺血缺氧癥狀[18]；此外長春西汀對神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)保護(hù)功能可能與其抗炎作用有關(guān)[19]，研究指出[20-21]腦缺血患者TNF-、IL-1等炎癥因子表達(dá)水平較高，長春西汀能夠作用于ⅠκB激酶使ⅠκB無法被磷酸化，此時游離核因子κB進(jìn)行炎性因子和趨化因子轉(zhuǎn)錄，TNF-、IL-1等炎性因子被抑制表達(dá)[22]，從而緩解腦組織細(xì)胞缺血炎癥、減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。此外根據(jù)研究[23-24]表明，在慢性腦缺血導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用不同劑量的長春西汀注射液，隨后通過HE染色法對大鼠海馬區(qū)的病理學(xué)變化進(jìn)行觀察，長春西汀注射后相較于模型組大鼠海馬區(qū)的神經(jīng)元受損程度有了明顯減輕，髓鞘相關(guān)抑制因子在海馬區(qū)的表達(dá)降低，且在Morris水迷宮檢測認(rèn)知功能后發(fā)現(xiàn)長春西汀注射組大鼠逃避潛伏期更短、穿越平臺次數(shù)更多，證實(shí)了長春西汀注射液具有改善認(rèn)知障礙和保護(hù)神經(jīng)的作用。

本研究表明，治療后聯(lián)合組NIHSS評分明顯低于單藥組，聯(lián)合組MMSE評分明顯高于單藥組，聯(lián)合組BI指數(shù)明顯高于單藥組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且無明顯差異，說明聯(lián)合用藥對患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能改善效果較好且安全可靠。研究[25]報道，長春西汀對神經(jīng)功能的改善效果與擴(kuò)張血管和抗炎作用有關(guān)，長春西汀被發(fā)現(xiàn)還具有促進(jìn)乙酰膽堿釋放的作用，增強(qiáng)上行去甲腎上腺素能神經(jīng)通路的活性；此外，長春西汀能夠影響神經(jīng)突觸處活動性并增加神經(jīng)元樹突棘數(shù)目，增強(qiáng)神經(jīng)活動能力從而改善認(rèn)知功能。另有研究[26]指出，對缺氧誘導(dǎo)下的大鼠記憶障礙模型應(yīng)用長春西汀后，大鼠的離子型谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性顯著降低，同時小膠質(zhì)細(xì)胞活化區(qū)域也明顯減少，證實(shí)了長春西汀對于神經(jīng)損傷引起的行為缺陷和記憶障礙的改善作用。目前尚未有關(guān)長春西汀聯(lián)合用藥與治療相關(guān)的不良反應(yīng)報道，本次研究僅出現(xiàn)頭暈、嘔吐等輕微個例癥狀且患者較快自行緩解，但由于長春西汀聯(lián)合小牛血清去蛋白具有一定的抗血小板聚集作用，臨床用藥時應(yīng)格外注意患者凝血功能狀況，避免出血性風(fēng)險?？傊L春西汀聯(lián)合小牛血清去蛋白有助于腔隙性梗死患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用。