MACC1蛋白與胃癌臨床病理學(xué)特征相關(guān)性的meta分析

向娟娟 成浩 周琳翔

【摘 要】目的：研究結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1（ metastasis-associated incolon cancer-1，MACC1）與胃癌臨床病理的相關(guān)性。方法：通過檢索 PubMed 、Embase 、Cochrane Library 、web of science和中文數(shù)據(jù)庫CNKI、VIP、WanFang Data，搜集所有已發(fā)表的關(guān)于胃癌患者組織中MACC1蛋白表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性研究。截止時(shí)間為：2018年2月。應(yīng)用 RevMan5.33和stata 軟件進(jìn)行分析MACC1蛋白與胃癌的臨床病理特征的關(guān)系，采用比值比（OR）和95%可信區(qū)間（CI），評(píng)價(jià)MACC1與胃癌臨床病理特征的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和偏倚評(píng)估。結(jié)果：共納入11篇相關(guān)文章，收集病理組共1208例以及正常組織1115例。Meta分析研究結(jié)果顯示：胃癌組織中MACC1陽性表達(dá)明顯高于正常組織{OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.此外MACC1陽性表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}、分化程度{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}、TNM分期{OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}，有無淋巴轉(zhuǎn)移{OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移{OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}密切相關(guān);而與性別{OR 1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}、腫瘤生長(zhǎng)部位{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}無關(guān)。結(jié)論：胃癌組織中MACC1陽性表達(dá)高于正常組織，且MACC1與胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、密切相關(guān)，可作為胃癌診斷和預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物之一。

【關(guān)鍵詞】MACC1蛋白;胃癌;Meta分析

Abstract OBJECTIVE：To study the relationship between metastasis-associated in colon cancer-1 （MACC1） expression and clinicopathological features of gastric cancer. METHODS：All eligible studies regarding the association of MACC1 protein expression with clini‐copathological features in patients with gastric cancer were retrieved from PubMed，Embase，Cochrane Library，web of science， and Chinese publication banks including CNKl， VIP， WanFang Data， up to February 2018.The Meta-analysis was performed using RevMan 5.33 and Stata software to analyze the relationship between MACC1 protein and clinicopathological characteristics of gastric cancer. The odds ratio（OR） and 95% confidence interval（CI） were used to evaluate the correlation intensity.RESULTS： A total of 12 articles containing 1208tumor tissues，1115 normal control tissue were ultimately included for this Meta‐analysis .Our findings revealed that the expression of MACC1 protein was significantly increased in gastric cancer specimen compared to that in normal tissues {OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.In addition，MACC1 protein was also found to be significantly associated with degree of differentiation{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}， invasion depth of gastric cancer{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}， TNM Stage {OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}， lymph node metastasis {OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}， distant metastasis {OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}. However， sex {1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}， tumor location{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}are not found in association with MACC1 level.CONCLUSION： MACC1 expression might have strong associated with invasion depth of gastric cancer， degree of differentiation，TNM Stage，lymph node metastasis，distant metastasis. Based on the results shown above， we expect MACC1 may serve as one of a molecular marker for diagnosis and prognostic evaluation of gastric cancer.

Key words： MACC1; Gastric cancer;Meta-analysis

【中圖分類號(hào)】 R735.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A【文章編號(hào)】 1672-3783（2019）04-03-001-01

胃癌是全球重大公共衛(wèi)生問題，中國(guó)每年胃癌死亡率占全球胃癌總死亡人數(shù)的40%以上[1]。發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物對(duì)胃癌的早期診斷及治療至關(guān)重要。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1（MACC1） 位于7號(hào)染色體的位置 7p21.1， 最初發(fā)現(xiàn)的基因組范圍內(nèi)的表達(dá)分析在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌[2-3]。該基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移，是診斷結(jié)腸癌以及預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者無病生存期的指標(biāo)之一，越來越多的研究證明MACC1與多種實(shí)體瘤的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)，如胰腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6]等，其中也包括胃癌[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)MACC 1可能參與胃癌血管的生長(zhǎng)、淋巴管生成和轉(zhuǎn)移[8-10]，

與胃癌的發(fā)生、發(fā)展以及臨床病理特征關(guān)系密切。由于各文獻(xiàn)樣本大小、文獻(xiàn)質(zhì)量差異，MACC1在胃癌中的表達(dá)及其與胃癌的臨床病理特征的關(guān)系尚無確切結(jié)論。本研究通過Meta 分析全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了 MACC1 蛋白與胃癌患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)聯(lián)性，以期為胃癌的早期診斷及個(gè)體化治療提供更準(zhǔn)確可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索國(guó)內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫分別為：中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫;國(guó)外英文數(shù)據(jù)庫分別為：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、web of science。截止時(shí)間為2018年2月，使用的檢索詞包括“gastric cancer/carcinoma/neoplasm”，“MACC1”“metastasis-associated incolon cancer 1”;“胃癌”、“胃腫瘤”、“結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)移基因1”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1）關(guān)于MACC1在胃癌中表達(dá)以及臨床意義的研究;2）通過病理診斷確診為胃癌;3）未合并其他惡性腫瘤或者胃癌復(fù)發(fā)后再次手術(shù)者，臨床病理資料完整，術(shù)前未行放化療及其他抗腫瘤治療;4）胃癌組織中檢測(cè)MACC1的表達(dá)其中包括石蠟包埋以及福爾馬林固定的腫瘤組織標(biāo)本;5）提供臨床病理因素等相關(guān)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）基于動(dòng)物系、體外實(shí)驗(yàn)以及分子實(shí)驗(yàn);2）重復(fù)文獻(xiàn);3）無原始數(shù)據(jù)的綜述;4）文章中無病理因素。

1.3 文獻(xiàn)篩選與提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取信息并進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)于意見不一致時(shí)通過協(xié)商討論解決。提取文章中的基本信息（包括：第一作者、出版時(shí)間、患者來源、患者數(shù)量、MACC1檢測(cè)方法），臨床病理因素（包括：MACC（+）表達(dá)率、TNM分期、胃癌浸潤(rùn)深度、分化程度、以及有無淋巴轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、性別、腫瘤大?。?。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

應(yīng)用紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-ottawa Scale，NOS）對(duì)納入文章進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)病例選擇、基線可比性、暴露因素方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)最高分9分，最低分0分，對(duì)于≥6分的認(rèn)為是質(zhì)量文章可靠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

整理數(shù)據(jù)，采用ReviewManager 5.3 軟件以及STATA 12軟件進(jìn)行 Meta 分析。 計(jì)數(shù)資料采用比值比（ OR ）分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（ WMD ）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（ SMD）為分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以 95% 可信區(qū)間（ 95%CI ）表示。通過卡方檢驗(yàn)以及Q檢驗(yàn)來評(píng)估納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，卡方檢驗(yàn)以及Q檢驗(yàn)分別以α=0.1、I2=50%為界值.如果P<0.1，I2>50%，則認(rèn)為各項(xiàng)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，P>0.1，I2<50%則認(rèn)為各項(xiàng)差異之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究中在用Begg檢驗(yàn)來評(píng)估潛在發(fā)表偏倚的情況，當(dāng)P<0.05，則認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，反之無偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索條件初步檢索到文獻(xiàn)288篇 ，排除重復(fù)文獻(xiàn)97篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn)156篇，35篇文章進(jìn)行全文閱讀，全文閱讀后排除文獻(xiàn)20篇。15篇文章進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，最終共有11篇文章納入本研究，其中包括7篇中文文章，4篇英文文章;其中包括1208例胃癌患者（納入文獻(xiàn)基本特征見表1）。

2.2 MACC1在胃癌和正常組織中的表達(dá)水平分析

有11項(xiàng)研究分析MACC1在胃癌組織中的異常表達(dá)情況，因與正常對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.000， I2=72.6%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR =11.840，95%CI：7.664，18.292），P=0.00001}，提示MACC1在胃癌中表達(dá)高于正常對(duì)照組。見圖1。

2.3 MACC1表達(dá)與胃癌TNM分期

有10項(xiàng)研究分析MACC1與胃癌TNM分期情況，與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.001， I2=69.0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.310，95%CI：0.238，0.404，P<0.00001），提示MACC1陽性表達(dá)在Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅰ、Ⅱ期。見圖2。

2.4 MACC1表達(dá)與胃癌分化程度

有8項(xiàng)研究分析MACC1與胃癌分化程度情況，與對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.329， I2=13%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.339，95%CI：0.245，0.470，P<0.00001），提示MA CC1在未分化、低分化組中的陽性表達(dá)高于中分化、高分化組。見圖3。

2.5 MACC1表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度

有4項(xiàng)研究分析MACC1與胃癌浸潤(rùn)深度關(guān)系，因與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.011， I2=73.3%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.441，95%CI：0.274，0.707，P=0.011），提示MACC1陽性表達(dá)在T3、T4中高于T1、T2。見圖4。

2.6 MACC1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

有11項(xiàng)研究分析MACC1與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系，因與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.002， I2=64.4%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.236，95%CI：3.253，5，515，P<0.00001），提示MACC1在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的陽性表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織。見圖5。

2.7 MACC1表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

有3項(xiàng)研究分析MACC1與胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系，與對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.224， I2=33.1%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0R=2.29，95% CI：1.07 -4.92，P=0.003），提示MACC1在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的陽性表達(dá)高于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。見圖6。

2.8 敏感性分析

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌中MACC陽性表達(dá)，浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)研究存在一定的異質(zhì)性，通過敏感性分析析進(jìn)一步觀察，MACC1陽性表達(dá)與胃癌的發(fā)生，浸潤(rùn)深度，淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。（結(jié)果見表2）

2.9 風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

MACC1異常表達(dá)與胃癌的關(guān)系的文獻(xiàn)在ACC1表達(dá)數(shù)，性別，年齡，TNM分期，分化程度，浸潤(rùn)深度，腫瘤生長(zhǎng)部位，腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面均無偏倚存在，P值均>0.05。（納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚見表3）

3 討論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后差，嚴(yán)重威脅人類健康[22]。盡管目前有先進(jìn)治療治療方法，比如：外科可手術(shù)、化療和放射治療等治療方法，但預(yù)后較差，平均5年生存率仍然很低，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的最常見原因。腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移涉及多個(gè)步驟，復(fù)雜程度高，有多種分子參與的過程，目前已經(jīng)評(píng)估了許多預(yù)測(cè)因素，如臨床病理因素、腫瘤標(biāo)志物、部分基因的損失突變以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定等，但是這些預(yù)測(cè)因素的準(zhǔn)確性仍有爭(zhēng)議的[23-24]。因此，了解疾病進(jìn)展的機(jī)制，尋找新的有效的預(yù)測(cè)預(yù)后因素作為干預(yù)的目標(biāo)，對(duì)于提高患者的長(zhǎng)期生存率具有重要的意義。隨著胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)及基礎(chǔ)免疫學(xué)深入研究，胃癌的分子靶向治療逐漸嶄露頭角，基于ToGA試驗(yàn)結(jié)果[25]，2010年歐洲EMA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療，開啟了胃癌的靶向治療時(shí)代。近年來靶向VEGFR-2的雷莫蘆單抗[26]以及針對(duì)VEGFR-2的國(guó)產(chǎn)阿帕替尼[27]等藥物在臨床試驗(yàn)中已展露出喜人的效果。

然而，由于胃癌的靶向治療起步較晚，多數(shù)胃癌靶向藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中，并未獲得較好的療效。因此，對(duì)胃癌病理特征和分子分型開展更深入的研究，以期發(fā)現(xiàn)更多特異性生物學(xué)標(biāo)記物，開發(fā)新型有效的靶向藥物意義非凡。Stein等研究發(fā)現(xiàn)c-Met是MACC1的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物之一，MACC1基因位于c-Met的上游， 是調(diào)控HGF/c-Met信號(hào)通路的關(guān)鍵點(diǎn)。正常的HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)中起主要作用，而異常的HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生，尤其是侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。當(dāng)腫瘤組織中同時(shí)高表達(dá)HGF和c-Met時(shí)，HGF和c-Met結(jié)合形成正反饋，導(dǎo)致腫瘤無限制生長(zhǎng)[28-30]。MACC1的陽性表達(dá)與各種惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)MACC1的表達(dá)程度將直接影響胃癌的生存率[31]。本篇文章在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上系統(tǒng)分析MACC1表達(dá)對(duì)胃癌的臨床病理意義。

本篇meta分析納入11篇相關(guān)文章，數(shù)據(jù)均來源于國(guó)內(nèi)資料，共1208例患者，本研究涵蓋了MACC1在胃癌組織中表達(dá)率介于58%-80.6%之間，并且涵蓋了性別、腫瘤位置、分化程度、浸潤(rùn)深度、分期、淋巴轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多方面。提供了較為全面的數(shù)據(jù)，為探討MACC1與胃癌的臨床病理關(guān)系。本研究中11篇文章中1208例患者研究了胃癌組織中的MACC1表達(dá)情況，因與正常對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.000， I2=72.6%）），異質(zhì)性I2>50，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（0R=11.84，95% CI：7.66-18.92，P<0.00001），提示MACC1陽性表達(dá)在胃癌中高于正常組織，說明MACC1高表達(dá)與胃癌的發(fā)生呈正相關(guān)。同時(shí)MACC1異常表達(dá)與TNM分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)（P<0.05），而與性別、生長(zhǎng)部位無關(guān)（P>0.05）。因此MACC1異常表達(dá)可作為TNM分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判斷指標(biāo)。本研究中根據(jù)合并結(jié)果顯示存在一定的異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果分別剔除單篇文章進(jìn)行敏感性分析，研究結(jié)果顯示剔除之后結(jié)果與之前結(jié)果基本一致，因此增加了文章的可靠性。原始文獻(xiàn)的偏倚也有可能影響文章的可靠性，因此對(duì)文章是否存在偏倚通過begg圖進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，研究結(jié)果顯示P>0.05，說明納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚較小，從而進(jìn)一步增加了文章的可靠性。綜上所述MACC1陽性表達(dá)與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并可能是導(dǎo)致患者的預(yù)后不良之一。本研究可能為胃癌的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后提供新的方向，并可能為胃癌的新藥研制提供新的靶點(diǎn)。

然而，該meta分析也存在著一些局限性，其中首要問題本研究納入的數(shù)據(jù)均為國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，這些研究數(shù)據(jù)是否適用于其它人群需要大樣本多數(shù)據(jù)以及多區(qū)域人群進(jìn)一步證實(shí);該meta分析的第二個(gè)問題是異質(zhì)性，本篇研究中MACC1在胃癌組織中異常表達(dá)，以及MACC1與胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究中存在異質(zhì)性，異質(zhì)性的來源可能與MACC1表達(dá)的臨界值、檢測(cè)方法以及胃癌的治療方案是多樣的等因素有關(guān)，這些因素干擾meta分析評(píng)價(jià)，此外本文未進(jìn)行總生存率，無疾病生存率以及無復(fù)發(fā)生存率的分析，因此我們?nèi)孕枰嚓P(guān)文獻(xiàn)以及前瞻性的大樣本、多中心的研究證實(shí)。

綜上所述，MACC1在胃癌中高表達(dá)，并且MACC1與胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明MACC1的檢測(cè)對(duì)胃癌的早期診斷、規(guī)范化治療和預(yù)后判斷有著重要臨床意義。但仍然需要前瞻性、大樣本、多中心的對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）：394-424.

[2]Stein U， Walther W， Arlt F， et al. MACC1， a newly identified key regulator of HGF-MET signaling， predicts colon cancer metastasis[J]. Nature Medicine， 2009， 15（1）：59-67.

[3]Ota T， Suzuki Y， Nishikawa T， et al. Complete sequencing and characterization of 21，243 full-length human cDNAs[J]. Nature Genetics， 2004， 36（1）：40-45.

[4]Wang G， Kang M X， Lu W J， et al. MACC1： A potential molecule associated with pancreatic cancer metastasis and chemoresistance.[J]. Oncology Letters， 2012， 4（4）：783-791.

[5]Yang Y P， Qu J H， Chang X J， et al. High intratumoral metastasis-associated in colon cancer-1 expression predicts poor outcomes of cryoablation therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Translational Medicine， 2013， 11（1）：41.

[6]Wang Z， Li Z， Wu C， et al. MACC1 overexpression predicts a poor prognosis for non-small cell lung cancer[J]. Medical Oncology， 2014， 31（1）：1-9.

[7]Burock S， Herrmann P， Wendler I， et al. Circulating metastasis associated in colon cancer 1 transcripts in gastric cancer patient plasma as diagnostic and prognostic biomarker[J]. World Journal of Gastroenterology， 2015， 21（1）：333-341.

[8]Kono K， Takahashi A， Amemiya H， et al. Frequencies of HER-2/neu overexpression relating to HLA haplotype in patients with gastric cancer.[J]. International Journal of Cancer， 2002， 98（2）：216–220.

[9]Zhang W， Chu Y Q， Ye Z Y， et al. Expression of hepatocyte growth factor and basic fibroblast growth factor as prognostic indicators in gastric cancer.[J]. Anatomical Record， 2010， 292（8）：1114-1121.

[10]Amemiya H， Menolascino F， Pea A. [Role of the expression of c-Met receptor in the progression of gastric cancer].[J]. Investigacion Clinica， 2010， 51（3）：369-380.

[11]姚繼彬， 達(dá)明緒， 郭天康，等. 胃癌組織MACC1表達(dá)及其臨床意義分析[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2013， 20（6）：444-447.

[12]高飛， 張立翱， 姚礬. MACC1和CIP2A蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J]. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2018（1）：107-110.

[13]付彪， 李永翔， 趙志杰. HIF-1α、M ACC1、FOXO4與胃癌病理和預(yù)后的關(guān)系[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2015（9）：1180-1183.

[14]李雙齊， 修娜， 劉麗娜. 結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1和熱休克蛋白90在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志， 2013， 30（11）： 2411-2413.

[15]孫懿， 杜紅禹， 高志安. MACC1和E-cadherin蛋白在胃腺癌中的表達(dá)及意義[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（B）， 2015（3）：77-79.

[16]朱博， 王丹娜， 龔曉萌，等. AXIN和MACC1蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2018（1）：59-64.

[17]陳忠， 謝峰， 鐘豐云，等. 胃癌組織中MACC1基因的表達(dá)及意義[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志， 2013， 31（2）：102-104.

[18]Guo T， Yang J， Yao J， et al. Expression of MACC1 and c-Met in human gastric cancer and its clinical significance[J]. Cancer Cell International， 2013， 13（1）：1-6.

[19]Lu G， Zhou L， Zhang X， et al. The expression of metastasis-associated in colon cancer-1 and KAI1 in gastric adenocarcinoma and their clinical significance：[J]. World Journal of Surgical Oncology， 2016， 14（1）：276

[20]Dong G， Wang M， Gu G， et al. MACC1 and HGF are associated with survival in patients with gastric cancer.[J]. Oncology Letters， 2018， 15（3）：320-3213.

[21]Shao-hua Ge， Xiao-jiang Wu， Xiao-hong Wang，等. Over-expression of Metastasis-associated in Colon Cancer-1 （MACC1） Associates with Better Prognosis of Gastric Cancer Patients[J]. Chinese Journal of Cancer Research， 2011， 23（2）：153-159.

[22]Bang Y J ， Van C E ， Feyereislova A ， et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial.[J]. Lancet， 2010， 376（9742）：687-697.

[23]Yi K， Yang L， Lan Z， et al. The Association Between p53 Codon 72 Polymorphism and Endometrial Cancer Risk： A System Review and Meta-analysis.[J]. International Journal of Gynecological Cancer Official Journal of the International Gynecological Cancer Society， 2016， 26（6）：1121.

[24]Mclean M H， Elomar E M. Genetics of gastric cancer[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2014， 11（11）：664-674.

[25]Bang Y J， Van C E， Feyereislova A， et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial.[J]. Lancet， 2010， 376（9742）：687-697.

[26]Wilke H， Muro K， Cutsem E V， et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma （RAINBOW）： a double-blind， randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology， 2014， 15（11）：1224-1235.

[27]Li J， Qin S， Xu J， et al. Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction[J]. Journal of Clinical Oncology， 2016， 34（13）：1448-1454.

[28]柴紅霞， 楊永秀.MACC1與婦科腫瘤的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤， 2015， 24（12）：1022-1025.

[29]柴紅霞， 楊永秀.MACC1與婦科腫瘤的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤， 2015， 24（12）：1022-1025.

[30]Jin Z， Xu N， Guo K， et al. Increased expression of metastasis-associated in colon cancer-1 in renal cell carcinoma is associated with poor prognosis[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology， 2015， 8（4）：3857.

[31]Rolle C E， Kanteti R， Surati M， et al. Combined MET inhibition and topoisomerase I inhibition block cell growth of small cell lung cancer.[J]. Molecular Cancer Therapeutics， 2014， 13（3）：576-584.

[32]Ma J， Ma J， Meng Q， et al. Prognostic value and clinical pathology of MACC-1 and c-MET expression in gastric carcinoma.[J]. Pathology & Oncology Research， 2013， 19（4）：821-832.