萬古霉素在新生兒感染性疾病應(yīng)用中的研究進展

段心雨 韋紅

[摘要]萬古霉素作為特殊使用級抗菌藥物，在重癥感染的治療中發(fā)揮著重要作用，是治療革蘭陽性菌嚴重感染的首選藥物，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。新生兒感染性疾病發(fā)病率高、病情嚴重，耐藥性革蘭陽性菌感染增多，應(yīng)用萬古霉素越來越廣泛，但仍存在若干問題。新生兒是特殊群體，腎臟等器官功能發(fā)育不成熟，其藥物代謝動力學(xué)獨特，個體差異大，目前給藥方案、療效與安全性等仍有較多未知。近年來萬古霉素在新生兒的臨床應(yīng)用得到醫(yī)藥界的高度關(guān)注。本文就萬古霉素在新生兒感染性疾病中的應(yīng)用進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]萬古霉素;新生兒;革蘭陽性菌;藥動學(xué);不良反應(yīng)

[中圖分類號] R969? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（c）-0044-04

Research advances in the application of Vancomycin in neonatal infectious diseases

DUAN Xin-yu? ?WEI Hong

Department of Neonatology， Children′s Hospital of Chongqing Medical University， China Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders， National Clinical Research Center for Child Health and Disorders， China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders， Chongqing Key Laboratory of Pediatrics， Chongqing? ?400014， China

[Abstract] Vancomycin， as a special-use antibacterial drug， plays an important role in the treatment of severe infections. It is the first choice for critical infections caused by Gram-positive bacteria， especially Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. The incidence of serious infectious disease is high in newborns and recently Gram-positive bacterial infections are increasing， the application of Vancomycin in pediatrics is becoming more and more widespread， but there are still some problems. Newborns are a special group， whose functions of kidney and other organs are immature， their pharmacokinetics is unique， and the individual differences are significant. At present， the optimal dosing regimen， efficacy and safety of Vancomycin in neonates still lack consensus. In recent years， the clinical application of Vancomycin in neonates has attracted great attention in the medical fields， and this article reviews the advances in the application of Vancomycin in neonatal infectious diseases.

[Key words] Vancomycin; Neonate; Gram-positive bacteria; Pharmacokinetics; Adverse reactions

新生兒感染性疾病嚴重危害新生兒生命健康，其中新生兒敗血癥是新生兒發(fā)病率和死亡率的主要原因[1-2]，尤其是早產(chǎn)兒和低出生體重兒[3]。革蘭陽性菌是新生兒重癥監(jiān)護病房感染中最常見的病原菌，如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌等，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染可導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率[4]。上述病原菌可引發(fā)新生兒嚴重感染，常常存在多重耐藥，萬古霉素由于其良好的抗菌活性，被廣泛用于疑似或確診β內(nèi)酰胺酶耐藥革蘭陽性菌感染的一線治療。鑒于萬古霉素在新生兒感染治療中的廣泛應(yīng)用，本文就其臨床應(yīng)用進展作一綜述。

1萬古霉素結(jié)構(gòu)特點與作用機制

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，1953年首次從一種新放線菌“東方鏈霉菌”中發(fā)現(xiàn)并分離得到，1958年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了其臨床使用[5]。萬古霉素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，為三環(huán)糖肽抗生素，分子式為C66N75C12N9O24，目前臨床應(yīng)用為其純化產(chǎn)品——鹽酸萬古霉素。萬古霉素通過阻止氮-乙酰氨基甲酸和氮-乙酰氨基葡萄糖肽亞基與肽聚糖基質(zhì)結(jié)合，從而抑制細菌細胞壁肽聚糖合成的后期，而肽聚糖基質(zhì)是革蘭陽性菌細胞壁的結(jié)構(gòu)成分[6]，因此對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用。此外還可以干擾RNA轉(zhuǎn)錄以及影響細胞膜通透性來發(fā)揮抗菌作用。目前主要用于耐藥革蘭陽性球菌及其他耐藥凝固酶陰性葡萄球菌引發(fā)的嚴重感染[7]。

2新生兒萬古霉素藥動學(xué)特點

萬古霉素是一種大型親水分子，蛋白結(jié)合率為30%～55%，在新生兒主要通過靜脈給藥。因萬古霉素在體內(nèi)多以原型從腎臟排出，其藥動學(xué)特征主要體現(xiàn)在分布與消除期。與成人藥代動力學(xué)估計值相比，新生兒的中位分布容積更高，早產(chǎn)兒更為明顯[8]，相比之下，經(jīng)體表面積校正后，新生兒的萬古霉素清除率明顯低于成人[9]，這與新生兒細胞外液比值高及腎臟清除能力不成熟有關(guān)。已報道新生兒萬古霉素分布容積波動于0.38～0.97 L/kg，清除率波動于0.63～1.4 ml/（kg·min），消除半衰期估計在3.5～9.0 h之間變化[10]，而早產(chǎn)兒波動于4.3～21.6 h[11]，但不同新生兒來源和機構(gòu)報道有所差異?？傮w分布體積與成年人相差不大，但新生兒、尤其是早產(chǎn)兒的半衰期往往比成年人更長，反映出新生兒清除率較低。研究表明，胎齡、體重和肌酐清除率是影響新生兒藥動學(xué)參數(shù)的主要因素[12-13]，新生兒萬古霉素消除半衰期與日齡成負相關(guān)，與血肌酐成正相關(guān)。同時新生兒處于不斷發(fā)育變化中，其萬古霉素藥動學(xué)的個體間和個體內(nèi)變異大。

3萬古霉素在新生兒感染性疾病中的應(yīng)用

萬古霉素是目前最受重視的新生兒抗生素之一，適用于MRSA及其他革蘭陽性菌所致的嚴重感染，在重癥感染患兒中的應(yīng)用愈加廣泛[14-15]。

3.1劑量建議與給藥方式

萬古霉素在新生兒的應(yīng)用仍以經(jīng)驗性為主，關(guān)于最佳劑量尚未達成共識。國外關(guān)于新生兒萬古霉素劑量建議各不相同，2004年De等[10]報道了17種不同的萬古霉素給藥方案，不同新生兒中心有各自不同的劑量推薦，參考意義不大。目前國內(nèi)最新專家共識[5]推薦新生兒每次給藥劑量10～15 mg/kg，給藥頻次與日齡相關(guān)，1周內(nèi)每12小時給藥1次，1周～1個月每8小時給藥1次，每次靜滴時間>60 min，顯示與兒童及成人不同。而現(xiàn)有新生兒[16-17]、兒童重癥者[18]等人群中的研究證實，仍有較多患兒沿用的萬古霉素劑量無法使其達到指南推薦的目標(biāo)血藥濃度10～20 mg/L。對于重癥復(fù)雜感染，如感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、骨髓炎等，國外指南美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）《MRSA指南》[19]推薦萬古霉素目標(biāo)谷濃度為15～20 mg/L，但僅針對由耐藥金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜感染。由于新生兒給藥劑量與谷濃度沒有很好的線性關(guān)系，雖然也推薦上述較高靶濃度，但劑量建議保持不變。對于給藥方式，萬古霉素因其口服吸收效果差，主要是經(jīng)靜脈給藥，可采取間斷或持續(xù)輸注，目前孰優(yōu)孰劣尚存爭議。現(xiàn)已有隨機對照試驗[20]比較了在成人連續(xù)與間斷輸注萬古霉素的臨床效果，結(jié)果肯定了連續(xù)輸注的好處，但在新生兒中尚沒有足夠的萬古霉素連續(xù)輸注數(shù)據(jù)，不過最近有一項新生兒前瞻性隨機對照研究[21]肯定了萬古霉素連續(xù)輸注的安全性，能更快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，但臨床有效性還有待進一步研究。目前臨床上間斷給藥在新生兒中更普遍。

3.2血藥濃度監(jiān)測與臨床療效研究

萬古霉素為時間依賴抗生素，治療窗窄，血藥濃度過高或過低均可導(dǎo)致不良后果。尤其在新生兒群體，藥代動力學(xué)個體差異顯著，建議常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測。血藥濃度水平有峰濃度和谷濃度，后者更容易獲得且較穩(wěn)定，因此目前臨床上主要是監(jiān)測谷濃度。萬古霉素血藥谷濃度是指達到穩(wěn)定狀態(tài)后（第5次給藥前30 min）測得的血藥濃度[22]，是劑量調(diào)整的關(guān)鍵參考依據(jù)。雖然IDSA指南[19]提出藥-時曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）/最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）是評價萬古霉素藥效的最佳指標(biāo)，AUC/MIC≥400時可獲得更好的臨床療效和細菌學(xué)反應(yīng)，但其研究基于成人MRSA肺部感染，尚未在兒童中得到驗證，可能不適用于新生兒，需新生兒大樣本臨床研究進一步證實?，F(xiàn)為了臨床應(yīng)用方便，一般以谷濃度作為參考。國內(nèi)外很多學(xué)者就萬古霉素谷濃度水平、臨床療效進了研究[23-27]，方法及結(jié)論不盡相同，盡管萬古霉素治療新生兒革蘭陽性菌感染效果確切，臨床總有效率高[27-28]，但多數(shù)顯示谷濃度與療效并非成正相關(guān)，單純提高谷濃度水平并不能增加臨床有效率，尤其是指南提出高谷濃度標(biāo)準后，如Jeffres等[29]對于MRSA肺炎、Clemens等[24]對于MRSA膿毒癥的研究均未發(fā)現(xiàn)谷濃度≥15 mg/L與<15 mg/L臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)相關(guān)研究較少，大多為回顧性研究，且多數(shù)未排除混雜因素的影響，少數(shù)如張爍等[30]的研究通過最大限度矯正了年齡、MIC等混雜因素影響后仍顯示萬古霉素不同谷濃度水平時臨床有效率及細菌清除率不變。目前關(guān)于谷濃度水平與臨床療效之間的確切關(guān)系尚有爭議，且無論以10 mg/L還是15 mg/L為節(jié)點，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3萬古霉素耐藥問題

自1988年萬古霉素耐藥性腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococci，VRE）在英國被首次發(fā)現(xiàn)以來，萬古霉素耐藥性細菌呈現(xiàn)出增長趨勢，以腸球菌明顯。國外在1999年的文獻就有報道[31]VRE占腸球菌的23%。近年來國內(nèi)某院耐萬古霉素屎腸球菌占檢出多重耐藥菌的8.26%，已成為院內(nèi)感染最常見病原菌之一[32]。2017年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[33]，多數(shù)革蘭陽性菌對萬古霉素敏感性較好，葡萄球菌屬和鏈球菌屬中未檢出耐萬古霉素菌株，但糞腸球菌和屎腸球菌有少數(shù)耐萬古霉素菌株檢出。近年來多項文獻報道國內(nèi)新生兒感染性疾病革蘭陽性菌多重耐藥現(xiàn)象嚴重，但均未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥菌株[34-35]，表明目前萬古霉素對新生兒革蘭陽性菌感染仍有較好的抗菌活性。不過由于MRSA感染的不斷增多與萬古霉素的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)出現(xiàn)對其敏感性下降的MRSA菌株，包括萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌、異質(zhì)性萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌以及耐受性菌株[36]。

3.4不良反應(yīng)

萬古霉素常見不良反應(yīng)有腎毒性、耳毒性、紅人綜合征、靜脈炎等，在兒科與成人中的不良反應(yīng)報告存在差異。目前關(guān)于腎損傷研究較多，據(jù)報道成人中萬古霉素相關(guān)腎損傷發(fā)生率為1%～5%[21]，谷濃度升高可導(dǎo)致較高的腎毒性發(fā)生率[37]，但這種關(guān)系在新生兒人群中有限，新生兒中腎毒性報告較成人少，現(xiàn)目前腎損傷的報道常常見于有嚴重基礎(chǔ)疾病者或聯(lián)合使用其他腎毒性藥物，如氨基糖苷類抗生素患兒。萬古霉素在新生兒中的劑量-毒性關(guān)系尚不明確，但確有研究[38-39]表明高谷濃度更易導(dǎo)致腎損傷。耳毒性在新生兒受到重視，但是少見報道，可能與目前新生兒耳毒性的判斷標(biāo)準本身存在較大爭議、也缺乏長期隨訪資料有關(guān)。此外，紅人綜合征、萬古霉素相關(guān)血小板減少癥在新生兒人群中也有報道[40-41]。

4小結(jié)與展望

新生兒感染性疾病發(fā)病率高、預(yù)后不良，萬古霉素作為經(jīng)典糖肽類抗菌藥，廣泛用于新生兒感染性疾病，被譽為“最后一道防線”。其在新生兒的給藥可根據(jù)日齡、體重、腎功能和疾病類型等制定方案，建議常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測，同時需結(jié)合患兒實際病情變化及藥動學(xué)參數(shù)改變及時調(diào)整治療方案，以真正實現(xiàn)個體化給藥。近年來萬古霉素耐藥性細菌呈增長趨勢，且有肝腎毒性、耳毒性等嚴重不良反應(yīng)，萬古霉素的使用應(yīng)倍加謹慎。因新生兒獨特的藥動學(xué)特點和顯著的個體差異，萬古霉素在兒科尤其是新生兒科中的應(yīng)用仍存在較多問題，相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)還不夠，還需要更進一步研究來評估其最佳給藥方案、療效與安全性。

[參考文獻]

[1]Cohen-Wolkowiez M，Moran C，Benjamin DK，et al.Early and late onset sepsis in late preterm infants[J].Pediatr Infect Dis J，2009，28（12）：1052-1056.

[2]Fleischmann-Struzek C，Goldfarb DM，Schlattmann P，et al.The global burden of paediatric and neonatal sepsis：a systematic Review[J].Lancet Respir Med，2018，6（3）：223-230.

[3]Vento M，Parra-Llorca A，Gimeno A，et al.Early neonatal death：a challenge worldwide[J].Semin Fetal Neonatal Med，2017，22（3）：153-160.

[4]Nelson MU，Gallagher PG.Methicillin-resistant staphylococcus aureus in the neonatal intensive care Unit[J].Semin Perinatol，2012，36（6）：424-430.

[5]黃仲義，肖永紅，張菁.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-564.

[6]Reynolds PE.Structure，biochemistry and mechanism of action of glycopeptide antibiotics[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1989，8（11）：943-950.

[7]曹彬，陳佰義，陳楠.萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識[J].中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-646.

[8]Jarrett RV，Marinkovich GA，Gayle EL，et al.Individualized pharmacokinetic profiles to compute vancomycin dosage and dosing interval in preterm infants[J].Pediatr Infect Dis，1993， 12（2）：156.

[9]Schaad UB，Mccracken GH，Nelson JD.Clinical pharmacology and efficacy of vancomycin in pediatric patients[J].J Pediatr，1980，96（1）：119-126.

[10]De Hoog M，Mouton JW，Van den Anker JN.Vancomycin：pharmacokinetics and administration regimens in neonates[J].Clin Pharmacokinet，2004，43（7）：417-440.

[11]Kriovy N，Peleg S，Postovsky S，et al.Pharmacokinetic analysis of vancomycin in steady state in pediatric cancer patients[J].Pediatr Hematol Oncol，1998，15（4）：333-338.

[12]李靜靜，劉藝茜，唐蓮，等.新生兒萬古霉素的群體藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2017，52（16）：59-66.

[13]林杰，宋新文，黃曉亮，等.萬古霉素在新生兒體內(nèi)消除半衰期的影響因素[J].兒科藥學(xué)雜志，2015，21（6）：41-44.

[14]趙靜，馮銳，杜杰.我院202例新生兒敗血癥病例細菌耐藥性及萬古霉素應(yīng)用情況分析[J].中國藥房，2015，26（21）：2901-2903.

[15]任玲，沐宇，姬懷雪，等.萬古霉素治療101例重癥感染兒童患者的血藥濃度與腎功能損傷評價[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35（4）：298-301.

[16]Mehrotra N，Tang L，Phelps SJ，et al.Evaluation of vancomycin dosing regimens in preterm and term neonates using monte carlo simulations[J].Pharmacotherapy，2012，32（5）：408-419.

[17]Ringenberg T，Robinson C，Meyers R，et al.Achievement of therapeutic vancomycin trough serum concentrations with empiric dosing in neonatal intensive care unit patients[J].Pediatr Infect Dis J，2015，34（7）：742-747.

[18]Cole C，Atefi D，Hand K.Implementation of new vancomycin dosing guidelines on the paediatric intensive care unit[J].Arch Dis Child，2012，97（5）：e3-e4.

[19]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children：executive summary[J].Clin Infect Dis，2011，52（3）：285-292.

[20]Wysocki M，Delatour F，F(xiàn)aurisson F，et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe staphylococcal infections：prospective multicenter randomized study[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（9）：2460-2467.

[21]Gwee A，Cranswick N，McMullan B，et al.Continuous versus intermittent vancomycin infusions in infants：a randomized controlled trial[J].Pediatrics，2019，143（2）：e2018 2179.

[22]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the american society of health-system pharmacists，the infectious diseases society of america，and the society of infectious diseases pharmacists[J].Am J Health-Syst Pharm，2009，66（1）：82-98.

[23]Hermsen ED，Hanson M，Sankaranarayanan J，et al.Clinical outcomes and nephrotoxicity associated with vancomycin trough concentrations during treatment of deep-seated infections[J].Expert Opin Drug Saf，2010，9（1）：9-14.

[24]Clemens EC，Chan JD，Lynch JB，et al.Relationships between vancomycin minimum inhibitory concentration，dosing strategies，and outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2011，71（4）：408-414.

[25]Ackerman BH，Guilday RE，Reigart CL，et al.Evaluation of the relationship between elevated vancomycin trough concentrations and increased efficacy and/or toxicity[J].J Burn Care Res，2013，34（1）：e1-e9.

[26]羅德鳳，祁兢晶，鄒振紅.我院重癥感染新生兒應(yīng)用萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].中國藥房，2015，26（15）：2041-2043.

[27]韋邦妮，陸華，程道海.萬古霉素治療新生兒感染的谷濃度與臨床效果[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，38（5）：576-579.

[28]唐蓮，王三南，李靜靜，等.萬古霉素治療新生兒敗血癥的血藥濃度監(jiān)測和療效分析[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2016， 16（1）：25-28.

[29]Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al.Predictors of mortality for methicillin-resistant staphylococcus aureus health-care-associated pneumonia：specific evaluation of vancomycin pharmacokinetic indices[J].Chest，2006，130（4）：947-955.

[30]張爍，熊輝，汪波.萬古霉素谷濃度水平與臨床療效的關(guān)系[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（6）：757-763.

[31]Garvin KL，Hinrichs SH，Urban JA.Emerging antibiotic-resistant bacteria：their treatment in total joint arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res，1999，36（9）：110-123.

[32]黃仁剛，楊興祥，喻華，等.腹腔感染病原菌及其耐藥性[J].中國感染控制雜志，2015，14（11）：761-765.

[33]胡付品，郭燕，朱德妹，等.2017年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2018，18（3）：241-251.

[34]石光順，沈繼錄.新生兒血液標(biāo)本分離菌株的種類及耐藥性分析[J].中國感染與化療雜志，2012，12（1）：46-49.

[35]唐曉娟，馮星.1606例新生兒敗血癥病原菌分布及其耐藥性分析[J].臨床兒科雜志，2014，32（3）：210-213.

[36]鄭旭婷，陳佰義.萬古霉素敏感性下降的金黃色葡萄球菌的臨床意義及對策[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（9）：119-123.

[37]Jeffre MN.The whole price of vancomycin：toxicities，troughs，and time[J].Drugs，2017，77（11）：1143-1154.

[38]李志玲，徐峰，胡文娟，等.新生兒萬古霉素低谷濃度和高谷濃度腎毒性的比較[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2016，16（1）：29-33.

[39]Bhargava V，Malloy M，F(xiàn)onseca R.The association between vancomycin trough concentrations and acute kidney injury in the neonatal intensive care unit[J].BMC Pediatrics，2017， 17（1）：50.

[40]Martini S，Alessandroni R，Arcuri S，et al.Vancomycin-induced red man syndrome presentation in a preterm infant[J].Pediatr Dermatol，2018，35（6）：e408-e409.

[41]Kalra K，Mittal HG，Maria A.Vancomycin-induced thrombocytopenia in a newborn[J].Drug Metab Drug Interact，2016，31（4）：235-237.

（收稿日期：2020-02-25? 本文編輯：任秀蘭）

通訊作者：韋紅（1972-），女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心副主任、中華醫(yī)學(xué)會重慶市醫(yī)學(xué)會圍生醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員兼秘書，曾赴美國印第安納大學(xué)RILEY兒童醫(yī)院訪問學(xué)者，研究方向：新生兒感染與免疫、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制及危重新生兒臨床分析，擅長新生兒急救/早產(chǎn)兒肺功能及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治