無創(chuàng)性標志物在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥中價值的研究進展

徐彥 顧振鵬 李芳芳 劉志慧 崔金秀

[摘要]子宮內(nèi)膜異位癥作為婦科常見病困擾著眾多育齡期婦女，近年來因其高發(fā)病率、高復發(fā)率和年輕化趨勢備受關注，更因其具有類似惡性腫瘤的侵襲、種植行為而被人們戲稱為“良性癌”，對女性的生活質量造成了嚴重的影響。診斷子宮內(nèi)膜異位癥的“金標準”是腹腔鏡檢查，不僅價格高昂、需要全身麻醉，甚至可能會導致盆腹腔粘連等并發(fā)癥。目前，CA125是臨床上最常用于預測子宮內(nèi)膜異位癥的指標，但并非早期診斷的可靠工具。由于缺乏特異性的臨床癥狀及無創(chuàng)性的早期檢測手段，子宮內(nèi)膜異位癥常常被延遲診斷，甚至漏診。因此尋求一種高特異性和高敏感性的無創(chuàng)性生物學指標來診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥顯得至關重要。本文主要闡述無創(chuàng)性生物學指標在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中的價值。

[關鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥;早期診斷;無創(chuàng)性標志物

[中圖分類號] R714? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（c）-0036-05

Research advances in the value of noninvasive markers in the early diagnosis of early endometriosis

XU Yan? ?GU Zhen-peng? ?LI Fang-fang? ?LIU Zhi-hui? ?CUI Jin-xiu

Department of Obstetrics and Gynecology， Binzhou Medical University Hospital， Shandong Province， Binzhou? ?256600， China

[Abstract] Endometriosis， as a common gynecological disease， has affected many women of childbearing age. In recent years， because of its high incidence， high recurrence rate， and younger tendencies， much more attention has been paid， and because of its invasion and implantation behavior similar to malignant tumors， it has been nicknamed the "benign carcinoma"， which has caused serious impact on life quality of women. The "gold standard" for the diagnosis of endometriosis is laparoscopy， which is not only expensive， requires general anesthesia， and may even cause complications such as pelvic and abdominal adhesions. At present， CA125 is the most commonly used clinical indicator to predict endometriosis， but it is not a reliable tool for early diagnosis. Due to the lack of specific clinical symptoms and noninvasive early detection methods， the diagnosis of endometriosis is often delayed or even missed. Therefore， it is very important to seek a noninvasive biological index with high specificity and sensitivity to diagnose early endometriosis. This paper mainly expounds the value of noninvasive biological index in the early diagnosis of endometriosis.

[Key words] Endometriosis; Early diagnosis; Noninvasive marker

子宮內(nèi)膜異位癥是指具備生長功能的子宮內(nèi)膜樣組織在子宮外存在并生長所形成的一種慢性、雌激素依賴的炎性疾病，近年來發(fā)病率逐漸上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢，藥物治療復發(fā)率高達20%～40%[1]。增殖能力極強的異位內(nèi)膜具有種植、侵襲及遠處轉移等能力，表現(xiàn)出類似惡性癌腫的生長特性，被戲稱為“良性癌”。子宮內(nèi)膜異位癥主要癥狀為反復性盆腔疼痛、劇烈痛經(jīng)、深度性交困難、不孕等，當異位病灶累及結直腸時，可引起排便困難或便血等不適，給女性的生活質量帶來巨大困擾。

1925年Sampson[1]提出子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的組織病理學診斷標準，子宮內(nèi)膜異位癥患者患卵巢惡性腫瘤的風險比無子宮內(nèi)膜異位癥者增加30%～40%[2]。Wykes等[3]報道了腹腔鏡確診子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性和特異性分別為94%和79%，但其侵襲性和并發(fā)癥限制了對手術方式的選擇。迄今為止，無論是單一指標還是幾種生物標志物的組合，都沒有達到診斷預測早期子宮內(nèi)膜異位癥所需的準確性水平。因此探索一種兼顧高特異性和敏感性的診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)生物學標志物尤為重要。本文就無創(chuàng)性生物學指標在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中的價值作一綜述。

1血清癌抗原125（CA125）

CA125是由MUC16基因編碼的蛋白質，本質是源于子宮內(nèi)膜高分子糖蛋白的一種表面抗原，其濃度與內(nèi)膜的生物活性相關，其敏感性與子宮內(nèi)膜異位癥分期成正相關。盡管最新的ESHRE關于子宮內(nèi)膜異位癥的指南并不推薦使用血漿或血清中CA125及其他任何生物學指標來診斷子宮內(nèi)膜異位癥[4]，但目前在子宮內(nèi)膜異位癥患者的診斷和隨訪中，CA125仍然是臨床上最常用的生物學指標。早期或無明顯典型癥狀者，血清CA125值一般在正常范圍內(nèi)，僅在晚期子宮內(nèi)膜異位癥中敏感性可達91.8%，特異性為67.0%[5]。Hirsch等[6]研究表明在子宮內(nèi)膜異位癥的診斷方面，CA125>30 IU/ml的特異性為93%，敏感性為52%;另一方面，與Ⅰ/Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥相比，CA-125對Ⅲ/Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷更敏感。但對于血清CA125<30 IU/ml者仍不能排除子宮內(nèi)膜異位癥。雖然單獨測定血清CA125在子宮內(nèi)膜異位癥初步診斷中敏感性不夠強，但是監(jiān)測血清CA125水平在已確診或晚期子宮內(nèi)膜異位癥女性評價療效和預后中具有重要意義。

2尿蛋白標志物

尿液與其他體液相比是生物標志物發(fā)現(xiàn)的首選，因為尿液可以大量地通過非侵襲性的方法獲得，而且尿肽和低分子質量的蛋白質在尿液中相對穩(wěn)定[7]。組蛋白[特別是組蛋白4（H4）]在DNA修飾、基因轉錄和染色質凝集中起重要作用。組蛋白可分為核心組蛋白（H2A、H2B、H3和H4）和連接組蛋白（H1和H5）。當組蛋白被釋放到細胞外環(huán)境時，具有了細胞毒性，通過TLRs信號途徑或炎癥途徑刺激誘發(fā)機體炎癥反應[8]。Kobayashi等[9]發(fā)現(xiàn)組蛋白很可能是一種新型的濕性物質，參與了機體在激活無菌性炎癥反應中的自然免疫。此外，在H4和增強的炎癥反應下，凋亡的中性粒或胸腺細胞吞噬作用明顯減弱，進一步增強機體炎性反應。當內(nèi)膜的異位細胞引起細胞凋亡和炎癥時，細胞外組蛋白很可能首先被釋放進入盆腔，隨后吸收入血，最終由尿液吸收。因此，組織學介導的細胞損傷和炎癥可能會參與早期子宮內(nèi)膜異位癥的形成，同時，阻斷細胞外組蛋白極有可能是一個有前途的子宮內(nèi)膜異位癥治療策略。

尿液中的CK-19由Tokushige等[10]提出，是用來檢測循環(huán)腫瘤細胞的相對比較敏感的標志物。Gjavotchanoff[11]發(fā)現(xiàn)，尿液中呈規(guī)律性變化的CYFR A21-1可能是早期子宮內(nèi)膜異位癥非侵襲性診斷的獨特手段。

3纖維蛋白原（FIB）

子宮內(nèi)膜異位癥種植的患者（尤其是種植卵巢者），機體卵巢激素等性激素的水平改變顯著，發(fā)生伴隨周期性的組織損傷、修復過程的周期性出血及凝血過程[12]。機體的組織因子水平升高，可能會通過激活凝血因子Ⅶ，結合成組織因子-凝血因子Ⅶ復合物，從而啟動外源性凝血系統(tǒng)促進凝血。FIB是內(nèi)源性、外源性凝血級聯(lián)反應和酶促反應的最終產(chǎn)物，其水平的高低可以影響血小板凝集和血液黏滯度等病理生理狀態(tài)。FIB是由Aα、Bβ和γ這三個單獨的基因各自編碼所形成的多肽鏈構成的二聚體。近年來，血漿蛋白組學分析顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中FIBβ肽鏈水平的下調可能是導致腹膜液中纖維蛋白形成增加以及促進子宮內(nèi)膜片段黏附的原因之一。同時，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的FIBα肽鏈片段顯著高于其他卵巢良性囊腫者和健康志愿者，提示FIBα肽鏈的增加與早期子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病相關[13]。在一項小鼠模型研究中顯示[14]，子宮內(nèi)膜異位組織中micro-RNA451的缺陷可降低其異位生長的能力，而這與組織中FIBα肽鏈表達增加相關。因此，F(xiàn)IB極有可能是初步診斷子宮內(nèi)膜異位癥的高效工具。

4炎癥因子

中性粒細胞/淋巴細胞計數(shù)（NLR）是由Bass等提出一種新型炎癥指標，通過檢測中性粒和淋巴細胞數(shù)量的相對變化，反映機體內(nèi)免疫紊亂的情況[15]。子宮內(nèi)膜異位癥本質是種炎性疾病，患者體內(nèi)免疫介導的炎癥反應變化、外周淋巴細胞的減少、內(nèi)膜細胞的識別與抗體生成都可能會導致NLR升高。中性粒細胞在應激狀態(tài)下可以轉變?yōu)檠装Y因子，且淋巴細胞是一種免疫異常狀態(tài)下的調節(jié)因子，因此在子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥反應機制中，兩種細胞都處于一種失衡狀態(tài)，進而導致NLR升高[16]。子宮內(nèi)膜異位癥與炎癥反應密切相關，炎癥反應又與血液循環(huán)中白細胞（WBC）計數(shù)有關，因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者常伴隨中性粒細胞和淋巴細胞的共同變化。子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中性粒細胞和單核細胞數(shù)量增多，而淋巴細胞和嗜酸性粒細胞會不同程度的下降，故NLR值升高。陶群等[17]研究證實在早期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷中，NLR值要優(yōu)于CA125的測定。因此，NLR可能會成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥更有效的炎癥指標。

血小板主要是來源于骨髓中巨噬細胞的脫落碎片，正常情況下以靜息狀態(tài)存在。子宮內(nèi)膜異位癥病灶同子宮正常的內(nèi)膜組織一樣，都會反復性地經(jīng)歷出血及修復的生理過程，所以一旦血管內(nèi)皮受到損傷或出現(xiàn)病理變化時，被活化的血小板通過集聚、黏附以及釋放相關的生物活性因子，觸發(fā)級聯(lián)反應以達到凝血的目的[18]。這也是子宮內(nèi)膜異位癥患者中大多血液高凝的重要原因之一。因此血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)（PLR）作為另一種簡便的炎癥指標在子宮內(nèi)膜異位癥患者中也會升高。正因為活化血小板及炎性因子在子宮內(nèi)膜異位癥進展過程中起著不可或缺的作用，所以活化血小板和PLR或許在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥方面也有獨特的意義，抗血小板成分的藥物在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面的療效也值得進一步探討研究。

5甲狀腺激素

Aghajanova等[19]通過比較輕、重度子宮內(nèi)膜異位癥的微陣列分析，發(fā)現(xiàn)了在子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理過程中可能涉及甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)和代謝。三碘甲狀腺原氨酸（T3）及甲狀腺素（T4）可以通過細胞外信號相關激酶（ERK）和經(jīng)典信號通路PI3K/Akt激活誘導細胞增殖和新生血管生成，這是子宮內(nèi)膜異位癥生理病理特征的關鍵標志之一[20]。子宮內(nèi)膜異位癥細胞中存在高水平的甲狀腺抗原，這可能有利于其在免疫刺激劑環(huán)境中暴露于免疫系統(tǒng)，從而觸發(fā)甲狀腺對自身抗原耐受的破壞和自身的免疫反應。同時，甲狀腺激素的局部合成可以激活中性粒細胞和巨噬細胞，在局部促進促炎環(huán)境和氧化應激反應（ROS）的產(chǎn)生，這可能對子宮內(nèi)膜異位細胞的增殖有利[21]。Peyneau等[22]發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素（TSH）激活所有子宮內(nèi)膜異位細胞和對照細胞的增殖，T4對上皮細胞和間質異位子宮內(nèi)膜細胞有特異性增殖作用，而T3僅對上皮細胞有作用。TSH的ROS作用、T3的抵抗作用和T4的局部累積可能是導致子宮內(nèi)膜異位癥的重要免疫因素，因此，甲狀腺激素可能在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥方面具有獨到優(yōu)勢。

6可溶性半乳糖凝集素9（Gal-9）

凝集素是能夠凝集紅血球的一種糖蛋白或結合糖的一種蛋白。作為凝集素中的重要成員半乳糖凝集素，尤其是Gal-9，在免疫、炎癥、生殖及腫瘤等方面發(fā)揮至關重要的作用。通常女性體內(nèi)的Gal-9僅表達于子宮內(nèi)膜中晚期的分泌階段和妊娠早期的蛻膜階段，尤其在著床窗口期的子宮內(nèi)膜中表達顯著增高，提示Gal-9可能與子宮內(nèi)膜的容受性有關。徐國榮等[23]指出Gal-9在子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達顯著升高，其水平與腫瘤組織分化程度及分期成明顯正相關，為子宮內(nèi)膜異位癥的早期診療和預后評估提供了新的臨床思路。張小菜等[24]研究顯示，Gal-9診斷女性子宮內(nèi)膜異位癥的敏感度為95.59%，特異度為96.36%，準確度為95.93%，該研究還表明患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性體內(nèi)可溶性Gal-9水平顯著高于健康女性，提示子宮內(nèi)膜異位癥可以導致女性患者體內(nèi)可溶性Gal-9水平顯著升高。綜上所述，某些特定的原因引起Gal-9水平升高從而使盆腔內(nèi)免疫功能失衡，進而促進免疫細胞在病變部位聚集，并促進組織的再生以及修復，使病情進一步進展;同時，子宮內(nèi)膜異位病灶的出現(xiàn)和增長很可能導致局部Gal-9水平變化，進一步加重子宮內(nèi)膜異位癥的病情。

7脂質代謝相關物質

瘦素是由脂肪組織所分泌并作用于自身脂肪組織的一種分泌型的蛋白質，可以調節(jié)全身多組織器官的脂質代謝與能量平衡，因此，血清瘦素的水平受機體炎癥、內(nèi)分泌及代謝等因素的共同影響[25]。瘦素可以經(jīng)過轉磷酸作用來活化體內(nèi)蛋白酪氨酸激酶2等一系列信號轉導作用于子宮內(nèi)膜發(fā)揮生物作用。瘦素是一種具有血管生成活性的脂肪因子，可與成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）協(xié)同作用來促進新生血管形成[26-27]。Vargas等[28]提出瘦素的mRNA在早期異位內(nèi)膜組織中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，即子宮內(nèi)膜異位癥患者血清瘦素值相較非子宮內(nèi)膜異位癥患者明顯增高，表明瘦素可能是通過促新生血管生成及促炎反應改變了機體內(nèi)環(huán)境，進而促進異位內(nèi)膜病灶的形成。

近年來研究熱點胰島素生長因子-1（IGF-1）是具有多生物學功能的細胞生長因子，主要調控機體代謝、細胞增殖分化及凋亡等過程。相關文獻[29]報道，異位內(nèi)膜病灶中所含的IGF-1及其受體的表達顯著高于正常的內(nèi)膜組織;子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IGF-1值明顯高于健康對照人群。VEGF是源于腹腔巨噬細胞的一種血管生成刺激因子，與其受體結合后可以直、間接促進血管生成和內(nèi)皮細胞增生，也可以通過趨化中性粒和巨噬細胞釋放血管生成因子、增加血管壁的通透性、提供和改變新生血管基質成分、增加各型纖溶酶原激活劑水平等方式間接促進新生血管形成，在早期子宮內(nèi)膜異位癥中表達顯著增加[30-31]。Surrey等[32]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的血清IGF-1和VEGF水平顯著升高，血清IGF-1和VEGF值均為陽性時，診斷子宮內(nèi)膜異位癥的特異性為98.8%;血清IGF-1和VEGF值僅一項為陽性時，診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度為96.3%;兩者的聯(lián)合檢測可以明顯地提高子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷的靈敏度和特異性。因此兩者的聯(lián)合檢測未來有可能成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的非侵襲性黃金診斷指標。

8小結

子宮內(nèi)膜異位癥的病因和發(fā)病機制復雜多變，疼痛、不孕及誘發(fā)卵巢癌風險等并發(fā)癥嚴重影響女性的生活質量，子宮內(nèi)膜異位癥的早期診斷對疾病的治療和預后顯得尤為重要。子宮內(nèi)膜異位癥患者在首次治療行腹腔鏡手術或子宮切除術，術前準備的心里影響、手術帶來的并發(fā)癥、后續(xù)手術的相關事宜以及住院期間存在的風險相當大。診斷子宮內(nèi)膜異位癥的“金標準”雖是腹腔鏡檢查，不僅價格高昂、需要全身麻醉，甚至可能會導致盆腹腔粘連等并發(fā)癥。因此，能夠盡早發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)濟社會效益高且準確率高的無創(chuàng)性生物學指標對于早期子宮內(nèi)膜異位癥的診療及預后至關重要。隨著醫(yī)學生物學的不斷發(fā)展，期待會有更好的無創(chuàng)性標志物可以替代侵襲性強的腹腔鏡手術成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的“金標準”。

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（收稿日期：2019-12-16? 本文編輯：任秀蘭）

[作者簡介]徐彥（1994-），女，山東濱州人，濱州醫(yī)學院2017級婦產(chǎn)科專業(yè)在讀碩士研究生，研究方向：婦科炎癥及腫瘤疾病

通訊作者：顧振鵬（1968-），男，山東濱州人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤疾病研究