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    原發(fā)性膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例報告

    2020-07-04 04:33:56溫明博林嘉恒勞學(xué)軍
    嶺南現(xiàn)代臨床外科 2020年3期
    關(guān)鍵詞:外顯子激酶生存期

    溫明博,林嘉恒,勞學(xué)軍

    1 病例資料

    患者,男性,65歲,因“反復(fù)右上腹疼痛半月”入院?;颊邿o明顯誘因出現(xiàn)右上腹陣發(fā)性疼痛半個月,為陣發(fā)性絞痛,多于夜間發(fā)作,持續(xù)1~2小時后可自行緩解,無伴畏寒發(fā)熱、黃疸、腹脹、惡心嘔吐、呼吸困難等癥狀。行B超可見膽囊結(jié)石,結(jié)石大小約59 mm×15 mm。為求治療,于2018年3月21日入院。既往史無特殊,個人史無特殊。

    入院查體:皮膚、鞏膜無黃染,腹平軟,右上腹壓痛,無反跳痛,Murphy征(+),移動性濁音(-)。腫瘤標(biāo)志物CA199:336.49 U/mL(正常值0~35 U/mL)、CEA 12.56ng/mL(正常值0~5 ng/mL)、AFP3.17 ng/mL(正常值0~9 ng/mL)。入院行腹部B超提示:肝內(nèi)膽管及膽總管超聲考慮炎癥性改變,肝內(nèi)膽管內(nèi)散在強回聲光斑,考慮①肝內(nèi)膽管膽汁沉積;②肝內(nèi)膽管結(jié)石,膽囊增大,膽汁淤積并膽囊炎聲影,膽總管上段擴張。全腹CT示:②肝內(nèi)外膽管及膽總管擴張并積氣,考慮膽汁淤積并膽管炎,胰管稍擴張;②黃色肉芽腫性膽囊炎(圖1)。胃鏡示:十二指腸球降交界狹窄。綜合患者病情手術(shù)前考慮不除外膽囊惡性腫瘤。

    患者于2018年3月29日在全麻下行開放膽囊切除術(shù),術(shù)中見膽囊壁厚,膽囊大小約7 cm×5 cm×4 cm,與網(wǎng)膜稍粘連,給予完整切除,術(shù)后大體標(biāo)本可觸及結(jié)石,最大直徑約1.5 cm。手術(shù)中快速病理報告為炎癥性改變。術(shù)后病理示:鏡下見膽囊壁增厚,粘膜上皮大部分已脫落,膽囊壁全層見彌漫的小細胞浸潤,瘤細胞形狀不規(guī)則,圓形至梭形細胞核深染,核仁不明顯,胞質(zhì)少,境界不清,呈巢狀,片狀或條索狀排列,間質(zhì)纖維組織增生。免疫組化:Pan?CK(+),CK19(+),CK8(+),Syn(+),CgA(+),NSE(-),LCA(-),Ki?67 40%~50%陽性。符合:膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(圖2、圖3)。術(shù)后CKIT檢測9外顯子、11外顯子、13外顯子、17外顯子均沒有突變;PDGFRA檢測12外顯子同義突變、18外顯子沒有突變。故給予甲磺酸伊馬替尼每天400 mg治療,服藥后無明顯不良反應(yīng),要求患者定期隨訪,但因家屬積極性較差,未能按計劃進行,患者于術(shù)后五個月死亡。

    圖1 原發(fā)性膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌CT

    2 討論

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在全部惡性腫瘤中所占比例不到1%,其中來源于胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為多見,約占神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的66%[1]。而膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small?cell gallbladder neuro?endocrine carcinoma,GB?SCNEC)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中極為少見,在神級內(nèi)分泌腫瘤中僅占約0.5%,在膽囊腫瘤中也僅占約2.1%[2],據(jù)統(tǒng)計此疾病約68%患者為60歲以上女性。膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在整個病史中多無典型臨床表現(xiàn),多表現(xiàn)為右上腹疼痛、黃疸及體重減輕等癥狀,甚至有些患者無臨床表現(xiàn),在體檢時意外發(fā)現(xiàn)膽囊占位,故該疾病多被首診為膽囊息肉、膽囊結(jié)石、膽囊炎等。僅有不到1%患者[3]可表現(xiàn)為面色潮紅、水腫、腹瀉以及喘息等類癌綜合征表現(xiàn)。同時臨床檢驗和影像學(xué)檢查均難進行早期診斷,其中部分與膽囊癌難以鑒別,因此膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多表現(xiàn)為起病隱匿、早期診斷困難等特點,常需術(shù)后病理及免疫組化中特異性標(biāo)記物得以確診。

    圖2 原發(fā)性膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌鏡下HE染色圖片

    圖3 原發(fā)性膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌鏡下免疫組化圖片

    膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床中較為罕見,目前仍無系統(tǒng)有效的治療方案,因此其5年生存率仍不足10%[4]。但目前仍認為手術(shù)治療為該疾病的首選方法,但即使進行足夠范圍的手術(shù)切除,但患者的總體生存期仍不理想。目前因膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床病例較少,有學(xué)者嘗試使用順鉑和伊立替康及順鉑和多西他賽兩種藥物組合的方式對此疾病進行干預(yù),在個例中可表現(xiàn)為腫瘤縮小和生存期延長[5,6],但仍無充足的證據(jù),被臨床廣泛應(yīng)用。目前在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn),患者血液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達可幫助分析病情進展情況[7],因此其可能成為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效的作用靶點。有研究認為靶向治療藥物依維莫司及多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼可顯著延長神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的生存期[8,9]。生長抑素及其類似物對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的延緩進展及改善癥狀方面也有著較好的臨床效果。對于免疫治療目前尚無較好的相關(guān)研究和病例報告。此例病人結(jié)合病情以及CKIT以及PDGFRA檢測結(jié)果,選用酪氨酸激酶受體抑制劑甲磺酸伊馬替尼治療,未使用長效生長抑素類藥物,最終患者術(shù)后5個月死亡??赡茈m然伊馬替尼和舒尼替尼均為絡(luò)氨酸激酶抑制劑,但舒尼替尼的靶點更針對膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,亦或許存在個體差異。同時,絡(luò)氨酸激酶抑制劑結(jié)合生長抑素或其它治療方法是否可表現(xiàn)出更好的治療效果,還有待進一步的研究。

    綜上所述,膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種十分罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,其無典型臨床表現(xiàn),診斷難,易誤診,明確診斷需通過病理檢查,以及欠缺有效、系統(tǒng)的治療手段。膽囊小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度極高,總生存率低。目前首選治療手段為手術(shù)治療,輔助行化療治療有一定的治療效果,但以上治療整體治療效果欠佳,分子靶向治療及免疫治療可能有助于提高整體生存期,但仍需進一步研究。由于此疾病的總體發(fā)病率低,分布分散,對于該疾病的發(fā)病機制、進展機制等研究還較少,對于該疾病的系統(tǒng)、有效的治療,目前還有待進一步深化研究。

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