首診Ⅳ期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型建立并驗(yàn)證：一項(xiàng)基于機(jī)器算法的研究

譚鈺潔，何子凡，余運(yùn)芳，姚和瑞

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均高居榜首。乳腺癌患者首診即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者約3%～10%［1］。首診Ⅳ期乳腺癌患者接受原發(fā)灶手術(shù)否能改善總生存是當(dāng)前臨床的熱點(diǎn)問(wèn)題。既往基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示手術(shù)切除乳腺癌原發(fā)灶會(huì)促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展［2，3］；相反，大量回顧性研究卻顯示手術(shù)切除乳腺癌原發(fā)灶能改善患者的預(yù)后［4，5］。近年來(lái)發(fā)表的前瞻性研究對(duì)此具有爭(zhēng)議［6，7］。因此，目前全球各大指南對(duì)于首診Ⅳ期乳腺癌接受原發(fā)灶手術(shù)否能改善患者總生存缺乏一致定論［1，8，9］。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）記錄了1973年以來(lái)美國(guó)部分州縣癌癥患者的發(fā)病、治療、病理及預(yù)后等詳細(xì)信息。本研究擬通過(guò)分析1973～2015年首診Ⅳ期乳腺癌病例，探索首診Ⅳ期乳腺癌患者能從切除局部原發(fā)灶手術(shù)獲益的人群，并分析首診Ⅳ期乳腺癌患者切除原發(fā)病灶對(duì)其生存的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)SEER*Stat 8.3.5收集1973～2015年間首診Ⅳ期乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診年齡為18～75歲；②病理診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌的女性患者；③首診為臨床分期Ⅳ期的患者；④ECOG?PS評(píng)分：0～2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)其他部位腫瘤；②乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者；③隨訪信息不全。

本研究已通過(guò)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查（SYSEC?KY?KS?2018?018）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細(xì)收集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的首診Ⅳ期乳腺癌患者的以下數(shù)據(jù)資料：年齡、腫瘤大小、病理類型、病理組織學(xué)分級(jí)、臨床腫瘤分期、臨床淋巴結(jié)分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER?2狀態(tài)、分子分型、是否放療、骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用R 3.6.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Kaplan Meier法進(jìn)行生存分析，采用log?rank檢驗(yàn)分析比較生存率的差別。利用R語(yǔ)言的glmnet包的進(jìn)行LASSO回歸分析篩選出與患者預(yù)后相關(guān)的臨床病理性特征，進(jìn)一步利用多因素Cox回歸分析建立預(yù)測(cè)模型及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（risk score）方程，使用受試者工作特征曲線（ROC）曲線下面積AUC來(lái)評(píng)價(jià)模型的靈敏度和特異度，并使用一致性指數(shù)（index of concordance，C?index）評(píng)價(jià)生存模型的預(yù)測(cè)能力。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床病理學(xué)特征

本研究共納入7379例首診Ⅳ期乳腺癌患者，根據(jù)不同的治療方案分為兩組，手術(shù)組（2703例，36.6%），非手術(shù)組（4676例，63.4%）。兩組患者在年齡、腫瘤大小、病理類型、病理組織學(xué)分級(jí)、臨床腫瘤分期、臨床淋巴結(jié)分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER?2狀態(tài)、分子分型、是否放療、骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 首診Ⅳ期乳腺癌患者傾向性評(píng)分匹配前后臨床病理學(xué)基線資料

2.2 臨床病理學(xué)特征篩選

在納入的7379例首診Ⅳ期乳腺癌患者中，對(duì)納入的7379例首診Ⅳ期乳腺癌患者按6：4隨機(jī)分配為訓(xùn)練組及驗(yàn)證組。在訓(xùn)練組中，對(duì)以下15個(gè)臨床病理學(xué)特征：年齡、腫瘤大小、病理類型、病理組織學(xué)分級(jí)、病理腫瘤分期、病理淋巴結(jié)分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER?2狀態(tài)、分子分型、是否放療、骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行LASSO回歸篩選，見(jiàn)圖1，并使用交叉驗(yàn)證，見(jiàn)圖2。結(jié)果以下10個(gè)臨床病理學(xué)特征納入分析模型：年齡、病理類型、臨床腫瘤分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER?2狀態(tài)、骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

圖1 LASSO回歸

圖2 十折交叉驗(yàn)證

2.3 建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型

對(duì)以上10個(gè)臨床病理學(xué)特征進(jìn)行多因素Cox回歸分析，根據(jù)相應(yīng)的回歸系數(shù)，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方程。Riskscore=0.94*年齡+0.94*病理類型+1.08*腫瘤分期+0.88*ER狀態(tài)+0.88*PR狀態(tài)+0.92Her?2狀態(tài)+0.85*骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)+1.00*肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)+0.98*肺轉(zhuǎn)移狀態(tài)+0.98*淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。根據(jù)上述結(jié)果，繪制基于10個(gè)臨床病理學(xué)特征的預(yù)測(cè)首診Ⅳ期乳腺癌患者生存的列線圖，見(jiàn)圖3。根據(jù)公式，計(jì)算每位患者的riskscore數(shù)值，并根據(jù)最佳的cutoff值，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組（＞360）、中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組（243～360）和低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組（＜242），見(jiàn)圖4。在訓(xùn)練組中，我們所構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)患者1年和3年生存率的ROC曲線下面積數(shù)值A(chǔ)UC分別為0.75、0.73，一致性指數(shù)（C?index）為0.700（95%CI：0.69?0.71）。在驗(yàn)證組組中，模型預(yù)測(cè)患者1年和3年生存率的ROC曲線下面積數(shù)值A(chǔ)UC分別為0.72、0.75，一致性指數(shù)（C?index）為0.690（95%CI：0.67?0.71），見(jiàn)圖5。這表明模型具有良好的靈敏度和特異性。進(jìn)一步分析高、中、低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組患者的生存差異，發(fā)現(xiàn)在低、中危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組的患者進(jìn)行原發(fā)病灶手術(shù)切除能使其獲得總生存的獲益（低危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組：訓(xùn)練組：HR=0.49，95%CI：0.42～0.57，P＜0.001；驗(yàn)證組：HR=0.43，95%CI：0.34～0.55，P＜0.001；中危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組：訓(xùn)練組：HR=0.75，95%CI：0.65～0.86，P＜0.001；驗(yàn)證組：HR=0.72，95%CI：0.57～0.90，P=0.003），而高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組的患者則不能從手術(shù)治療中獲得總生存獲益（訓(xùn)練組：HR=0.65，95%CI：0.41～1.02，P=0.066；驗(yàn)證組：HR=0.83，95%CI：0.41～1.69，P=0.610），見(jiàn)圖6～8。

圖3 首診Ⅳ期乳腺癌患者1年及3年總生存的Nomogram預(yù)后模型

3 討論

圖4 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組間患者生存曲線比較

圖5 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型的ROC曲線

圖6 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中，低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組患者間手術(shù)對(duì)比非手術(shù)的生存曲線比較

圖7 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中，中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組患者間手術(shù)對(duì)比非手術(shù)的生存曲線比較

圖8 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中，高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組患者間手術(shù)對(duì)比非手術(shù)的生存曲線比較

目前全球各大指南對(duì)于首診Ⅳ期乳腺癌接受原發(fā)灶手術(shù)否能改善患者總生存尚未有定論。臨床醫(yī)生僅在患者腫瘤出現(xiàn)破潰、原發(fā)腫瘤情況不明的時(shí)候采取手術(shù)治療以提高患者的生活質(zhì)量或明確病情。

此外，前瞻性及回顧性臨床研究對(duì)首診Ⅳ期乳腺癌接受原發(fā)灶手術(shù)否能改善患者總生存結(jié)論不一［10-11］。既往回顧性臨床研究認(rèn)為，首診Ⅳ期乳腺癌接受原發(fā)灶手術(shù)使患者有生存獲益［12-14］。Harris E的回顧性臨床研究納入了28693例首診Ⅳ期乳腺癌患者，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除原發(fā)病灶的患者3年總生存比非手術(shù)者高（手術(shù)組：40%vs非手術(shù)組：22%，OR=2.32，95%CI：2.08～2.6，P＜0.001）［15］。同樣，在前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床研究MF07?01中，首診Ⅳ期乳腺癌接受原發(fā)灶手術(shù)治療能延長(zhǎng)中位生存時(shí)間（手術(shù)組：46個(gè)月vs非手術(shù)組：37個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.49～0.88，P=0.005）［6］。然而，在另一個(gè)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床研究中卻得到相反的結(jié)論。TATA研究發(fā)現(xiàn)，在首診Ⅳ期乳腺癌患者中，接受原發(fā)病灶手術(shù)治療未能改善總生存（中位生存時(shí)間：手術(shù)組：19.2個(gè)月［95%CI：15.98～22.46］vs非手術(shù)組：20.5個(gè)月［95%CI：16.96～23.98］；HR=1.04，95%CI：0.81～1.34；P=0.79）［16］。

因此，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立首個(gè)首診Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，更準(zhǔn)確地篩選適合行原發(fā)病灶手術(shù)切除的患者。在本研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型中，在低、中危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組的患者進(jìn)行原發(fā)病灶手術(shù)切除能使其獲得總生存的獲益（低危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組：訓(xùn)練組：HR=0.49，95%CI：0.42～0.57，P＜0.001；驗(yàn)證組：HR=0.43，95%CI：0.34～0.55，P＜0.001；中危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組：訓(xùn)練組：HR=0.75，95%CI：0.65?0.86，P＜0.001；驗(yàn)證組：HR=0.72，95%CI：0.57～0.90，P=0.003），而高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組的患者則不能從手術(shù)治療中獲得總生存獲益（訓(xùn)練組：HR=0.65，95%CI：0.41～1.02，P=0.066；驗(yàn)證組：HR=0.83，95%CI：0.41～1.69，P=0.610）。

本研究仍存在一定的局限性。首先SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中缺少Ki?67、新輔助化療方案、新輔助治療與手術(shù)治療的間隔時(shí)間的數(shù)據(jù)資料，因此導(dǎo)致本研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的準(zhǔn)確性和可靠性下降。其次，該研究以人群為基礎(chǔ)的研究，部分首診Ⅳ期乳腺癌患者資料缺失而未能納入，因此，本研究存在選擇偏倚。最后，本研究樣本量有限，下一步應(yīng)需大規(guī)模、多中心、前瞻性臨床研究分析首診Ⅳ乳腺患者原發(fā)灶手術(shù)能否改善OS。

綜上所述，本研究基于機(jī)器算法建立首診Ⅳ期乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，能有效區(qū)分首診Ⅳ期乳腺癌低危風(fēng)險(xiǎn)、中危風(fēng)險(xiǎn)和高危風(fēng)險(xiǎn)患者，且不推薦高風(fēng)險(xiǎn)（評(píng)分＞360）患者進(jìn)行手術(shù)治療。