局部晚期食管癌根治性放射治療規(guī)范與進(jìn)展

陳 赟，趙快樂(lè)

食管癌是我國(guó)五大惡性腫瘤之一，在全國(guó)男性新發(fā)惡性腫瘤中排第三位，在全國(guó)女性新發(fā)惡性腫瘤中排第五位。食管癌癌癥致死率排在所有惡性腫瘤致死率中的第四位[1]。根治性同期放化療是非手術(shù)治療局部晚期食管癌患者的首選治療方法，現(xiàn)就近年來(lái)食管癌根治性同期放化療的治療規(guī)范以及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 根治性同期放化療中的放射治療技術(shù)

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步以及發(fā)展，現(xiàn)今食管癌放療靶區(qū)的勾畫(huà)應(yīng)基于模擬定位CT，并推薦輔以增強(qiáng)造影劑，以更好地確認(rèn)靶區(qū)位置，調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)是目前公認(rèn)推薦采用的放療技術(shù)，被認(rèn)為較三維適形放療(3-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)技術(shù)有更好的靶區(qū)適形性，并減少重要臟器如心、肺等組織的受量。正常組織的損傷是后期影響食管癌患者生存時(shí)間以及生存質(zhì)量的重要因素。因此，IMRT技術(shù)的應(yīng)用為更嚴(yán)格的限制心肺等重要臟器的劑量提供了有力的技術(shù)條件。

縱觀近年來(lái)的研究，目前多數(shù)回顧性研究認(rèn)為IMRT技術(shù)較3DCRT技術(shù)可提高食管癌患者的局部控制率以及總生存。在IMRT技術(shù)的幫助下，局部晚期食管癌5 a生存率從15%提高到44%[2]。但也有一些回顧性研究未能得出兩種放療技術(shù)對(duì)患者生存帶來(lái)的差異，特別是對(duì)頸段食管癌患者，采用IMRT技術(shù)的患者總生存(overall survival, OS)以及無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)并未較3DCRT患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。因此，IMRT是否較3DCRT有提高食管癌或不同部位食管癌的療效，目前仍存在一定爭(zhēng)議。

對(duì)于新興的質(zhì)子放療技術(shù)，目前還只有小樣本的研究數(shù)據(jù)支持。在橫向比較了37例接受質(zhì)子治療的食管癌患者的IMRT、3DCRT以及質(zhì)子治療的放療計(jì)劃后發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子治療可顯著降低肺以及心臟的受量，這對(duì)進(jìn)一步減少食管癌遠(yuǎn)期心臟損傷以及放射性肺損傷的發(fā)生提供了有利的技術(shù)條件[4]。另一項(xiàng)回顧性研究比較了211例采用IMRT治療以及132例采用質(zhì)子治療的食管癌根治性放療患者的療效，結(jié)果顯示質(zhì)子治療與IMRT治療相比帶來(lái)了5 a OS(41.6% VS 31.6%，P=0.011)和PFS(34.9% VS 20.4%，P=0.001)的獲益，但在治療相關(guān)毒副反應(yīng)上兩種技術(shù)并未見(jiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。質(zhì)子放療技術(shù)對(duì)食管癌的療效和安全性上的優(yōu)勢(shì)還有待前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)支持。

因此，在目前的研究背景以及技術(shù)條件下，有條件的單位應(yīng)盡可能選擇成熟的IMRT技術(shù)，以在確?；颊忒熜У那疤嵯聦?duì)正常組織有更優(yōu)的保護(hù)。

2 根治性同期放化療中的放射治療劑量

食管癌根治性放化療患者照射方式上應(yīng)采用常規(guī)分割，分次劑量為每次1.8～2.0 Gy。食管癌根治性放射治療總劑量的爭(zhēng)議一直存在，歐美國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為50～50.4 Gy，而我國(guó)以及日本多采用60～70 Gy[6-7]。RTOG9405研究中食管癌根治性放化療高劑量組(64.8 Gy)在生存或局控上并未優(yōu)于低劑量組(50.4 Gy)，甚至在中位生存以及2 a生存率絕對(duì)數(shù)值上劣于低劑量組(31% VS 40%)[8]。除此之外，高劑量組有11例治療相關(guān)死亡，而低劑量組僅有2例。因此，RTOG9405研究奠定了歐美國(guó)家將50～50.4 Gy作為食管癌同期放化療標(biāo)準(zhǔn)放療劑量的基礎(chǔ)。然而，在這個(gè)劑量條件下所看到的治療療效并不樂(lè)觀，2 a生存率僅有36%～56%，3 a生存20%～33%(表1)。鑒于IMRT、3DCRT等三維放療技術(shù)較二維放療技術(shù)優(yōu)化了腫瘤受量的均勻性以及對(duì)正常組織的保護(hù)，采用二維放療技術(shù)的RTOG9405臨床研究結(jié)果是否適用于當(dāng)今三維調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代，尚不能得出定論。2019年復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳赟等發(fā)表的食管癌根治性同期放化療不同化療方案療效對(duì)比的研究結(jié)果顯示，患者采用61.2 Gy/34次的放療總劑量聯(lián)合兩種不同的化療方案，3 a OS均超過(guò)50%[9]。因此，在當(dāng)今三維放療技術(shù)普及的背景下，食管癌根治性放化療采用歐美的50～50.4 Gy放療劑量還是我國(guó)常規(guī)的60～70 Gy放療劑量，尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照證實(shí)。

表1 食管癌高低劑量同期放化療療效對(duì)比

目前全球有多家中心正在進(jìn)行前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)比食管癌放療高低劑量的療效。Xu等對(duì)比了食管癌60 Gy放療劑量與50 Gy放療劑量的療效，初步結(jié)果顯示無(wú)論是局部控制、PFS還是OS，高劑量與低劑量?jī)山M之間均未見(jiàn)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與RTOG9405的研究結(jié)果相似[13]。法國(guó)正在開(kāi)展的PRODIGE-26研究對(duì)比了食管癌同期加量至66 Gy放療劑量與50 Gy放療劑量的療效，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用IMRT或VMAT技術(shù)增加放療劑量，并不會(huì)增加急性毒性反應(yīng)或是損害患者的生存質(zhì)量[14]。作者認(rèn)為，不同的食管癌個(gè)體所需的放療劑量存在差異，腫瘤的體積、部位以及放化療反應(yīng)等等都是影響食管癌根治性同期放化療療效的重要因素，腫瘤的治療需要量體裁衣。在此背景下，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)基于PET/CT療效評(píng)價(jià)的對(duì)比局部晚期食管癌根治性放化療高低劑量療效(61.2 Gy VS 50.4 Gy)的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究(ESO-Shanghai 12，NCT03790553)，旨在探索最優(yōu)的根治性同期放化療劑量以及其相應(yīng)的最適人群，同時(shí)探索PET/CT療效評(píng)價(jià)對(duì)患者放療劑量的指導(dǎo)意義。

綜上所述，目前食管癌同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)放療劑量仍然為50～50.4 Gy。但是，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)放療劑量的建立是基于一個(gè)二維放療技術(shù)條件下的美國(guó)隨機(jī)對(duì)照研究，在當(dāng)今三維放療技術(shù)條件下，進(jìn)行更多的我國(guó)自己的劑量?jī)?yōu)化隨機(jī)對(duì)照研究顯得非常必要。

3 根治性同期放化療中放射治療的靶區(qū)

食管癌根治性放化療中放療靶區(qū)范圍采用累及野照射(involved field irradiation，IFI)或淋巴引流區(qū)預(yù)防照射(elective nodal irradiation，ENI)一直存在爭(zhēng)議。2010年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次報(bào)道了食管癌三維適形放療技術(shù)背景下的累及野放療療效。該前瞻性臨床研究中，累及野放療同期化療治療局部晚期食管癌的療效較好，3 a生存率41%；野外區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的概率低，僅占治療失敗患者的8%[15]。多數(shù)前瞻性研究和回顧性研究認(rèn)為，IFI與ENI的療效基本相似[16]。Jiang等綜述了多篇食管癌放化療累及野照射與擴(kuò)大野照射的對(duì)比研究，結(jié)果顯示累及野照射并不會(huì)犧牲患者的總生存以及局部控制率，且治療副反應(yīng)相對(duì)擴(kuò)大野照射明顯減少[17]。累及野照射的患者野外復(fù)發(fā)的發(fā)生率只有2%～12.5%[18-19]。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院食管癌放療目前常規(guī)采用累及野照射[20]：大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)包括食管原發(fā)病灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床腫瘤靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括食管原發(fā)病灶GTV上下方向外擴(kuò)3 cm正常食管，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV不外擴(kuò)，計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(planning target volume，PTV)包括CTV上下左右外擴(kuò)1 cm。美國(guó)RTOG0113研究和英國(guó)的SCOPE1研究所采用的放療靶區(qū)也為類(lèi)似的累及野照射技術(shù)[10,21]。淋巴引流區(qū)預(yù)防照射的放療靶區(qū)范圍目前尚未統(tǒng)一。有研究者主張預(yù)防整個(gè)食管癌區(qū)域淋巴結(jié)，或預(yù)防雙側(cè)鎖骨上等食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危區(qū)域，或預(yù)防照射原發(fā)灶附近的淋巴結(jié)引流區(qū)。例如，RTOG0436研究中頸段食管癌采用雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防照射，下胸段食管癌采用腹腔干淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防照射[12]。

由此可見(jiàn)，鑒于累及野放療與淋巴引流區(qū)預(yù)防放療有相似的療效以及野外失敗率，但累及野相對(duì)較小的照射野有助于正常組織限量，降低治療副反應(yīng)，因此推薦食管癌放療采用累及野照射。

4 根治性同期放化療中同期化療的方案

RTOG8501研究奠定了同期放化療在食管癌非手術(shù)治療中的地位，該研究同期化療方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，此后，該方案一直作為食管癌根治性同期放化療臨床研究中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。然而，RTOG8501研究顯示順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案毒副作用較顯著，療效仍不盡如人意，3級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)有62.5%，5 a生存率僅有20%[6]。因而探索新的既有放射增敏又有高效低毒的同期化療方案是提高局部晚期食管癌非手術(shù)治療患者療效的重要途徑之一。

2014年法國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)3期多中心隨機(jī)對(duì)照研究，該研究對(duì)比了食管癌根治性放化療中奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX)方案與標(biāo)準(zhǔn)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案的療效，研究結(jié)果顯示兩種方案療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FOLFOX方案用藥方式較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案更加便利[11]。2019年陳赟等的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照3期臨床研究(ESO-Shanghai 1)對(duì)比了食管癌根治性放化療患者以紫杉醇為基礎(chǔ)的同期化療方案與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同期化療方案的療效[9]。研究結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶方案相較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案并沒(méi)有顯著提高患者的3 a生存率(55.4% VS 51.8%)，但兩種同期化療方案的副反應(yīng)截然不同，紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶方案相較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案可明顯減少3級(jí)及以上惡心、嘔吐、厭食、疲乏、貧血及血小板減少等早期不良反應(yīng)的發(fā)生率，但會(huì)增加早期3級(jí)及以上白細(xì)胞下降、放射性皮膚損傷及放射性肺炎的發(fā)生率。該研究采用的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療劑量強(qiáng)度上較RTOG8501研究以及PRODIGE5/ACCORD17研究采用得低，但放療劑量較這兩個(gè)研究高(詳見(jiàn)表2)[6,11]。這種“低化療強(qiáng)度高放療劑量”的上海模式療效相較“高化療強(qiáng)度低放療劑量”的歐美模式更優(yōu)。

表2 食管癌根治性放化療上海模式與歐美模式的比較

因此，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶仍為食管癌根治性同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。除此之外，F(xiàn)OLFOX方案和紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶方案為可選擇的其他同期化療方案。不同化療方案間的毒副反應(yīng)差別較大，臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇。

5 小結(jié)

根治性同期放化療是局部晚期食管癌非手術(shù)治療的首選治療方法，放療技術(shù)首選IMRT放療技術(shù)，放療靶區(qū)采用累及野照射。放療劑量在歐美國(guó)家采用50～50.4 Gy，中國(guó)多采用60～70 Gy，常規(guī)分割?；煼桨缚刹捎庙樸K聯(lián)合氟尿嘧啶、FOLFOX方案以及紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶方案。