生血寧片治療腫瘤相關(guān)性貧血有效性和安全性的Meta分析

李春露 黃飛鴻 葉云 吳建明 鄒文俊

中圖分類號 R556.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1494-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.16

摘 要 目的：系統(tǒng)評價生血寧片治療腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）的療效和安全性，旨為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，收集生血寧片單用或聯(lián)合常規(guī)治療（試驗組）對比常規(guī)治療或空白對照（對照組）治療CRA的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫起至2019年7月。篩選文獻、提取數(shù)據(jù)并采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊3.0.2提供的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入9項RCT，合計681例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后紅細胞計數(shù)[MD=0.62，95%CI（0.30，0.93），P=0.000 1]、紅細胞壓積水平[MD=6.12，95%CI（4.97，7.27），P<0.000 01]、血紅蛋白水平[MD=7.47，95%CI（5.29，9.66），P<0.000 01]、白細胞計數(shù)[MD=0.31，95%CI（0.12，0.50），P=0.001]、血小板計數(shù)[MD=3.06，95%CI（0.84，5.28），P=0.007]，功能狀態(tài)評分[MD=5.15，95%CI（2.79，7.51），P<0.000 1]、生存質(zhì)量評分[MD=28.27，95%CI（19.27，37.28），P<0.000 01]均顯著高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.14，95%CI（0.03，0.76），P=0.02]顯著低于對照組。結(jié)論：生血寧片治療CRA的療效與安全性均較好。

關(guān)鍵詞 生血寧片;腫瘤相關(guān)性貧血;Meta分析;療效;安全性

Efficacy and Safety of Shengxuening Tablets in the Treatment of Cancer-related Anemia： A Meta-analysis

LI Chunlu1，HUANG Feihong2，YE Yun2，3，WU Jianming2，3，ZOU Wenjun1（1. School of Pharmacy， Chengdu University of TCM， Chengdu 611130， China; 2. School of Pharmacy， Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China; 3. Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate efficacy and safety of Shengxuening tablets in the treatment of cancer-related anemia （CRA）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CJFD， CSJD， Wanfang database and CBM， RCTs about Shengxuening tablets alone or combined with routine therapy （trial group） versus routine therapy or blank control （control group） in the treatment of CRA were collected from inception to July 2019. After literature screening and data extraction， quality evaluation of included literatures with system evaluation bias risk evaluation tool provided by Cochrane intervention measure system evaluation manual 3.0.2， Meta-analysis of the included literatures was carried out by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 9 RCTs involving 681 patients were included. Results of Meta-analysis showed that red blood cell count [MD=0.62， 95%CI（0.30， 0.93）， P=0.000 1]， hematocrit level [MD=6.12， 95%CI（4.97， 7.27）， P<0.000 01]， hemoglobin level [MD=7.47， 95%CI（5.29， 9.66）， P<0.000 01]， white blood cell count [MD=0.31， 95%CI（0.12， 0.50）， P=0.001]， platelet count [MD=3.06， 95%CI（0.84， 5.28）， P=0.007]， KPS score [MD=5.15， 95%CI（2.79， 7.51）， P<0.000 1]， quality of life score [MD=28.27， 95%CI（19.27，37.28）， P<0.000 01] after treatment in trial group were significantly higher than control group， while the incidence of ADR [RR=0.14， 95%CI（0.03， 0.76）， P=0.02] in trial group was significantly lower than control group. ?CONCLUSIONS： Shengxuening tablets have good efficacy and safety in the treatment of CRA.

KEYWORDS ? Shengxuening tablets; Cancer-related anemia; Meta-analysis; Efficacy; Safety

貧血是癌癥治療過程中常見的并發(fā)癥，患者腫瘤病理因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯、缺鐵）與腫瘤治療因素（如化學(xué)藥物治療、放射治療等）均會不同程度地影響機體的造血功能，進而引發(fā)貧血[1]。目前，我國腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer-related anemia，CRA）的發(fā)生率為37%～55%[2]，而接受放化療的癌癥患者貧血的發(fā)生率為70%～90%[3]，且隨著療程的延長，患者貧血的發(fā)生率越高，貧血程度越嚴重[4]。持續(xù)性貧血可引起心動過速、疲勞、呼吸障礙等多種癥狀，除影響癌癥患者的生存質(zhì)量外，還會引起腫瘤組織乏氧，最終影響治療效果[5]。因此，及早發(fā)現(xiàn)、合理治療CRA已成為癌癥患者綜合治療的重要環(huán)節(jié)。

目前，CRA的治療主要包括輸血、注射重組人促紅細胞生成素（EPO）、補充鐵劑等[6-7]。輸血能快速地提高患者血紅蛋白（Hb）水平和血液氧轉(zhuǎn)運能力，因此將其運用于即將進行手術(shù)的晚期癌癥患者可以減少手術(shù)相關(guān)失血的發(fā)生[8]，但輸血具有的一定的急性和長期風(fēng)險，可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)、傳染病、免疫反應(yīng)，嚴重者可引發(fā)血栓栓塞事件和死亡的發(fā)生[9-10]。EPO可用于治療癌癥患者的CRA，可通過刺激紅細胞（RBC）生成而達到目標Hb水平，減少輸血次數(shù)，提高造血反應(yīng)能力[7];由于EPO受體分布廣泛，長期使用該藥易引發(fā)高血壓、血小板（PLT）減少、出血和癲癇發(fā)作等，血栓形成事件的發(fā)生風(fēng)險也較高[11]。癌癥患者口服或者以腸胃外形式補充鐵劑可改善因RBC不足而導(dǎo)致的貧血[12]，但該方式易導(dǎo)致鐵過載，從而引發(fā)感染、胃腸道等不良反應(yīng)[13]。

生血寧片是以蠶砂提取物為主要成分的薄膜衣片，是于1999年被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于臨床治療貧血的Ⅱ類中藥[14]。該藥具有益氣補血的功效，在臨床上主要用于治療缺鐵性貧血，其療效確切且無明顯的胃腸道不良反應(yīng)[15-16]。近年來，雖然生血寧片用于治療CRA的研究較多[17-18]，但由于這些研究均為單個臨床試驗且樣本量較小，結(jié)論并不一致，因此難以確定其療效。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了生血寧片治療CRA的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 腫瘤病理因素或者腫瘤治療因素導(dǎo)致的貧血患者;均符合《血液病診斷及療效標準（第4版）》[19]中的相關(guān)診斷標準;無原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病，但放化療后均有不同程度的貧血。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予生血寧片單用或聯(lián)合其他常規(guī)治療;對照組患者給予常規(guī)治療或空白對照;常規(guī)治療包括口服鯊肝醇片、利可君片以及輸注EPO、RBC。

1.1.4 結(jié)局指標 ①治療后RBC計數(shù);②治療后Hb水平;③治療后紅細胞壓積（HCT）水平;④治療后白細胞（WBC）計數(shù);⑤治療后PLT計數(shù);⑥治療后功能狀態(tài)評分（KPS）;⑦治療后生存質(zhì)量評分（QOL）;⑧不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①信息丟失或不完整的文獻;②未提及是否為RCT的文獻;③試驗組患者未服用生血寧片的文獻;④數(shù)據(jù)有明顯錯誤、質(zhì)量較低的文獻;⑤綜述、病例報告或會議摘要;⑥非臨床試驗的文獻。

1.2 文獻檢索策略

參照系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告條目（PRISMA聲明）[20]和Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊3.0.2[21]的要求，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“腫瘤”“癌癥”“化療”“放療”“貧血”“蠶砂提取物”“生血寧”“腫瘤相關(guān)性貧血”;英文檢索詞為“Tumor”“Cancer”“Chemotherapy”“Radiotherapy”“Anemia”“Silkworm feces extract”“Shengxuening”“Cancer-related anemia”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年7月30日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立按照納入與排除標準檢索并篩選文獻，對擬納入的文獻進行全文檢索及評價，仔細閱讀全文后提取信息，并進行核對;當意見不一致時，由第3位研究者參與討論后決定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、癌癥類型、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

采用 Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊3.0.2提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：隨機序列產(chǎn)生;分配隱藏;對研究者和受試者實施盲法;研究結(jié)局盲法評價;結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告研究結(jié)果;其他偏倚來源;每個指標均分為 “低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”[21]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險比（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用I 2檢驗各研究間的異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。對結(jié)果的穩(wěn)定性進行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻789篇，根據(jù)納入與排除標準篩選標題和摘要后，進一步閱讀全文，最終納入文獻9篇 [22-30]，共計681例患者，其中試驗組342例、對照組339例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究[22-30]均為RCT;1篇研究[23]明確說明使用隨機數(shù)字表法進行分組;所有研究[22-30]均未描述分配方案及結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性，均未提及是否對研究者和受試者實施盲法、是否對研究結(jié)局盲法評價、是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療后RBC計數(shù) 4項研究[23，28-30]報道了治療后RBC計數(shù)。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I 2=80%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后RBC計數(shù)顯著高于對照組[MD=0.62，95%CI（0.30，0.93），P=0.000 1]。

2.3.2 治療后HCT水平 3項研究[27-29]報道了治療后HCT水平。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后HCT水平顯著高于對照組[MD=6.12，95%CI（4.97，7.27），P<0.000 01]。

2.3.3 治療后Hb水平 7項研究[23-28，30]報道了治療后Hb水平。各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=43%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后Hb水平顯著高于對照組[MD=7.47，95%CI（5.29，9.66），P<0.000 01]。

2.3.4 治療后WBC計數(shù) 4項研究[22-25]報道了治療后WBC計數(shù)。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.45，I 2=0）。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后WBC計數(shù)顯著高于對照組[MD=0.31，95%CI（0.12，0.50），P=0.001]。

2.3.5 治療后PLT計數(shù) 3項研究[24-26]報道了治療后PLT計數(shù)。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后PLT計數(shù)顯著高于對照組[MD=3.06，95%CI（0.84，5.28），P=0.007]。

2.3.6 治療后KPS評分 2項研究[22，28]報道了治療后KPS評分。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后KPS評分顯著高于對照組[MD=5.15，95%CI（2.79，7.51），P<0.000 1]。

2.3.7 治療后QOL評分 2項研究[24-25]報道了治療后QOL評分。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后QOL評分顯著高于對照組[MD=28.27，95%CI（19.27，37.28），P<0.000 ?01]。

2.3.8 不良反應(yīng)發(fā)生率 2項研究[22，25]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.36，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI（0.03，0.76），P=0.02]。

2.4 敏感性分析

以治療后RBC計數(shù)為指標進行敏感性分析，在逐一剔除納入的研究及改變效應(yīng)模型后，異質(zhì)性均未降低，剔除前后分析結(jié)果無顯著變化。

3 討論

貧血是癌癥患者治療過程中常見的又不可忽視的并發(fā)癥。在2019年對我國CRA的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，3 606例CRA患者中，有3 348例未給予抗貧血治療，且接受抗貧血治療的患者中治愈率低至7.16%[31]。對于CRA的治療，補鐵是非常重要的手段，但常規(guī)口服鐵劑在腸道中的生物利用度較低，且大量補鐵具有明顯的胃腸道應(yīng)激反應(yīng)[32]。靜脈鐵劑雖然能迅速補鐵，但補鐵過多易發(fā)生鐵過載，且癌癥患者對于靜脈給藥方式的可接受度較低[33]。因此，選擇一種高效、低量的口服鐵劑用于糾正早期CRA，既能阻止貧血程度加重，又能減輕鐵劑引發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)，提高癌癥患者的生存質(zhì)量。

生血寧片的原料為從中藥蠶砂中提取得到糊狀葉綠素，通過將其結(jié)構(gòu)中的鎂離子進行皂化、鐵代、絡(luò)合后，所得到的以鐵葉綠酸鈉和葉綠素衍生物為主要成分的混合物;其中，鐵葉綠酸鈉的結(jié)構(gòu)與血紅素類似，可直接被小腸黏膜細胞吸收，能高效補充機體造血過程中所需的鐵元素[14-15];葉綠素衍生物具有促進骨髓造血、提升小鼠骨髓造血干/祖細胞比例水平的作用[34]。臨床研究證實，生血寧片治療貧血的療效優(yōu)于其他傳統(tǒng)鐵劑，且對胃腸道刺激較小，長期服用不易引發(fā)鐵蓄積中毒[35-38]。

外周血中HCT、Hb、RBC水平/計數(shù)為貧血診斷指標[39]，且在貧血的鑒別診斷及治療中起著至關(guān)重要的作用[5]。本研究研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后HCT、Hb水平，RBC、WBC、PLT計數(shù)和KPS、QOL評分均顯著高于對照組，提示生血寧片可改善CRA患者的貧血癥狀、提高生存質(zhì)量。安全性方面，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示生血寧片的安全性較好。

本研究的局限性為：（1）納入文獻質(zhì)量不高，大部分研究隨機方法不明確，所有研究均未說明是否采用盲法;（2）樣本量較小，且所有研究僅限于我國人群，無法進行亞組分析;（3）納入文獻數(shù)較少，無法進行發(fā)表偏倚分析;（4）療程差異大，未進行亞組分析。故此結(jié)論尚有待更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2020-01-14 修回日期：2020-04-30）

（編輯：陳 宏）