基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討高良姜治療胃潰瘍的活性成分及作用機(jī)制

秦貞苗 張力立 陳德梅 王寧 陳瑩子 吳鑫福 張俊清

中圖分類號(hào) R656.6+2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）12-1440-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.07

摘 要 目的：探討高良姜治療胃潰瘍的活性成分及作用機(jī)制。方法：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)、中藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)檢索[口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18]和文獻(xiàn)挖掘，篩選出高良姜的活性成分和作用靶點(diǎn);另在TTD、CTD、OMIM、PubMed、DrugBank、DisGeNet數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取胃潰瘍的相關(guān)靶點(diǎn)，使用Venny 2.1軟件篩選高良姜活性成分與胃潰瘍的共同靶點(diǎn);借助STRING數(shù)據(jù)庫(kù)獲得共同靶點(diǎn)的蛋白-蛋白相互作用（PPI）關(guān)系，使用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并分析;采用ClusterProfiler R功能包對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能和KEGG通路富集分析;使用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建“活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)并分析。結(jié)果：經(jīng)篩選得到高良姜活性成分19個(gè)，活性成分作用靶點(diǎn)和胃潰瘍相關(guān)靶點(diǎn)分別有209、195個(gè)，兩者共同靶點(diǎn)35個(gè)。共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)的平均節(jié)點(diǎn)度值為18、平均介數(shù)為16.9，關(guān)鍵靶點(diǎn)共有11個(gè)，分別為PTGS2、VEGFA、IL6、IL1B、CCL2、MYC、MMP9、EGFR、HIF1A、ESR1，BCL2L1。共同靶點(diǎn)主要富集于血小板α顆粒腔、線粒體外膜等細(xì)胞組分，氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)等生物過(guò)程以及蛋白磷酸酶結(jié)合、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等分子功能，并富集于磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）等信號(hào)通路?！盎钚猿煞?靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)顯示，高良姜中的槲皮素、芹菜素、山柰酚、高良姜素等活性成分是主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可能通過(guò)作用于PTGS2、NOS2、BCL2、IL6、VEGFA、IL1B、MMP9、BCL2L1等基因靶點(diǎn)，參與調(diào)控PI3K/Akt、HIF-1、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素17、核轉(zhuǎn)錄因子κB等細(xì)胞增殖、血管生成、炎癥反應(yīng)相關(guān)信號(hào)通路，從而起到抗胃潰瘍的功效。結(jié)論：高良姜具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路抗胃潰瘍的作用特點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);高良姜;胃潰瘍;活性成分;作用機(jī)制

Study on the Active Ingredients and Mechanism of Alpinia officinarum in the Treatment of Gastric Ulcer Based on Network Pharmacology

QIN Zhenmiao1，ZHANG Lili2，CHEN Demei1，WANG Ning1，CHEN Yingzi1，WU Xinfu1，ZHANG Junqing1（1. School of Pharmacy， Hainan Medical University， Haikou 571199， China; 2. Dept. of Cardiovasology，Hainan Provincial Peoples Hospital/Hainan Hospital Affiliated Hainan Medical University， Haikou 570311， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To explore the potential active ingredients and mechanism of Alpinia officinarum in the treatment of gastric ulcer. METHODS： By network pharmacology method， the active ingredients and action targets of A. officinarum were screened through TCMSP and TCMID database retrieval [oral bioavailability （OB）≥30% and drug like （DL）≥0.18] and literature mining. Targets of gastric ulcer were obtained in the TTD， CTD， OMIM， PubMed， DrugBank and DisGeNet databases. Venny 2.1 software was used to screen common targets for the active ingredients of A. officinarum and gastric ulcer. Then， the protein-protein interaction （PPI） of the common targets was obtained by STRING database， and the PPI network was constructed and analysed by using Cytoscape 3.7.1 software. GO function and KEGG pathway enrichment analysis of the common targets were performed by using ClusterProfiler R package. Finally， Cytoscape 3.7.1 software was used to construct and analyze the network diagram of “active ingredients-targets-pathways”. RESULTS： Totally 19 active ingredients of A. officinarum， 209 active ingredients targets and 195 gastric ulcer related targets， involving 35 common targets， were screened out. The average node degree of PPI network of common targets was 18， and the average intermediate number was 16.9. There were 11 key targets， i.e. PTGS2， VEGFA， IL6， IL1B， CCL2， MYC， MMP9， EGFR， HIF1A， ESR1， BCL2L1. The common targets were mainly concentrated in the cell constituents such as the platelet α granule lumen and mitochondria outer membrane， involved in the biological processes as oxidative stress， inflammatory response regulation， and molecular functions as protein phosphatase binding， growth factor receptor binding. They were also enriched in the signal pathways such as PI3K/Akt， HIF-1. The network of “active ingredients- targets-pathways”showed the active ingredients such as quer- cetin， apigenin， kaempferol and galangin in A. officinarum played an anti-gastric ulcer effect by acting on PTGS2， NOS2， BCL2， IL6， VEGFA， IL1B， MMP9， BCL2L1 and other targets to jointly regulate PI3K-Akt， HIF-1， TNF， IL-17， NF-κB and other cell proliferation， angiogenesis， and infla- mmation related ?pathways. CONCLUSIONS： A. officinarum shows anti-gastric ulcer effect with the characteristics of multi-ingredient， multi-target and multi-path.

KEYWORDS ? Network pharmacology; Alpinia officinarum; Gastric ulcer; Active ingredients; Mechanism

胃潰瘍（Gastric ulcer）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其主要發(fā)病原因是胃黏膜防御、修復(fù)因子與進(jìn)攻因子失衡[1]。導(dǎo)致失衡的因素有以下4個(gè)：一是幽門螺旋桿菌感染;二是長(zhǎng)期服用對(duì)胃黏膜有損害的藥物;三是飲酒或吸煙;四是精神因素[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了“無(wú)酸無(wú)潰瘍”的治療觀點(diǎn)，目前抗酸或抑酸類藥物是治療胃潰瘍的常規(guī)藥物，該類藥物雖然治愈率高，但停藥后患者復(fù)發(fā)率也高[3]。近年來(lái)，學(xué)者們廣泛開展的中醫(yī)藥治療胃潰瘍的臨床研究表明，中醫(yī)藥療法具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)[4]。

高良姜（Alpiniae Officinarum Rhizome）出自《名醫(yī)別錄》，為姜科植物高良姜（Alpinia officinarum Hance）的干燥根莖。本品性熱、味辛，具有溫胃散寒、消食止痛的功效，常用于治療脘腹冷痛、胃寒嘔吐、噯氣吞酸等癥[5]?，F(xiàn)代研究表明，高良姜中主要含有黃酮類、二苯基庚烷類及揮發(fā)油類成分;除傳統(tǒng)療效外，還具有抗腫瘤、抗氧化、抗病毒、抗菌、治療胃潰瘍和保護(hù)胃黏膜等作用[6]。目前對(duì)高良姜治療胃潰瘍作用機(jī)制有一些報(bào)道，如魏娜等[7]通過(guò)實(shí)驗(yàn)推測(cè)，高良姜水提物可能通過(guò)抑制炎癥因子分泌起到治療胃潰瘍的作用;江濤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高良姜總黃酮治療胃潰瘍的機(jī)制可能與抗氧化、清除自由基有關(guān)，但是這些單一靶點(diǎn)或者單一通路的研究難以全面解釋中藥多組分-多靶點(diǎn)-多通路的協(xié)同作用機(jī)制。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，本研究借助英國(guó)藥理學(xué)家Hopkins AL于2007年提出的“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”研究方法[9]，通過(guò)構(gòu)建化合物與靶點(diǎn)、靶點(diǎn)與疾病的相互作用網(wǎng)絡(luò)，探討高良姜治療胃潰瘍的潛在活性成分、作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，以期為該藥治療胃潰瘍作用機(jī)制的進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)和新的思路。

1 資料

本研究所用數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件和在線工具見表1。

2 方法

2.1 高良姜活性成分的篩選和作用靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)

在TCMSP和TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)中以“高良姜”為關(guān)鍵詞檢索高良姜的化學(xué)成分，使用口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18為條件進(jìn)行篩選，同時(shí)在中國(guó)知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以“高良姜”“胃潰瘍”為關(guān)鍵詞查閱文獻(xiàn)，將已有報(bào)道化學(xué)成分一并納入本研究。整理并刪除重復(fù)項(xiàng)后，將整理好的活性成分導(dǎo)入TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取潛在作用蛋白，并使用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)提取所有蛋白的基因名稱，選擇物種“Homo sapiens”，最終獲得高良姜活性成分的作用靶點(diǎn)。

2.2 胃潰瘍相關(guān)靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)

在TTD、CTD、OMIM、PubMed、DrugBank、DisGeNet等數(shù)據(jù)庫(kù)中以“Gastric ulcer”為關(guān)鍵詞檢索與疾病相關(guān)的潛在作用靶點(diǎn)，經(jīng)整理并刪除重復(fù)項(xiàng)后，最終獲得胃潰瘍的相關(guān)靶點(diǎn)。

2.3 共同靶點(diǎn)的篩選

將“2.1”“2.2”項(xiàng)下所得靶點(diǎn)導(dǎo)入Venny 2.1軟件中繪制韋恩圖，所獲得的交集靶點(diǎn)即為高良姜活性成分與胃潰瘍的共同靶點(diǎn)。

2.4 共同靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將“2.3”項(xiàng)下所得共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇物種“Homo sapiens”，最低相互作用分值設(shè)為“Medium confidence（0.400）”，獲取相互作用關(guān)系。將相互作用關(guān)系的TSV格式數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1軟件中繪制蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并使用該軟件的“CytoNCA”插件對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行節(jié)點(diǎn)度值、介數(shù)[10]的拓?fù)鋵W(xué)屬性分析，明確PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.5 共同靶點(diǎn)基因本體（GO）功能和KEGG通路富集可視化分析

本研究使用ClusterProfiler R功能包對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析，對(duì)顯著富集（P<0.01）的功能和通路制作可視化柱狀圖和氣泡圖。P值越小，說(shuō)明在該功能富集越顯著。GO功能可以分析靶點(diǎn)參與的生物學(xué)功能，包括生物過(guò)程、分子功能以及細(xì)胞組分;KEGG通路可以分析靶點(diǎn)參與的代謝通路。

2.6 “活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

整理富集在與胃潰瘍相關(guān)通路的靶點(diǎn)，找出作用于這些靶點(diǎn)的活性成分，以節(jié)點(diǎn)表示活性成分、靶點(diǎn)、通路，以邊表示某個(gè)活性成分作用于某個(gè)靶點(diǎn)或某個(gè)靶點(diǎn)與某條通路的關(guān)聯(lián)，建立三者的相互作用關(guān)系，將文件數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1軟件中，繪制“活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，并使用該軟件的“CytoNCA”插件對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行節(jié)點(diǎn)度數(shù)的拓?fù)鋵W(xué)屬性分析，明確高良姜治療胃潰瘍多成分、多靶點(diǎn)、多通路的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子作用機(jī)制。

3 結(jié)果

3.1 高良姜活性成分和作用靶點(diǎn)

從TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)中共得到高良姜活性成分16個(gè)。此外，經(jīng)文獻(xiàn)挖掘和整理，發(fā)現(xiàn)黃酮類成分在治療胃潰瘍方面有一定數(shù)量的研究報(bào)道，因此將OB值未達(dá)標(biāo)但研究證據(jù)較多的槲皮素-3-O-甲基、鼠李檸檬素和芹菜素也一并納入。最終，本研究篩選出活性成分19個(gè)，高良姜主要活性成分見表2。將上述活性成分輸入到TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢作用靶點(diǎn)，最終獲得其作用靶點(diǎn)209個(gè)。

3.2 胃潰瘍相關(guān)靶點(diǎn)

以“Gastric ulcer”為關(guān)鍵詞，在TTD（4個(gè)）、CTD（18個(gè)）、OMIM（25個(gè)）、PubMed（106個(gè)）、DrugBank（16個(gè)）、DisGeNet（94個(gè)）數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到與胃潰瘍相關(guān)的靶點(diǎn)263個(gè);經(jīng)整理并刪除重復(fù)項(xiàng)后，最終獲得與胃潰瘍相關(guān)的靶點(diǎn)195個(gè)。

3.3 活性成分和胃潰瘍的共同靶點(diǎn)

將高良姜活性成分的作用靶點(diǎn)和胃潰瘍相關(guān)的靶點(diǎn)通過(guò)Venny2.1軟件篩選，得到共有靶點(diǎn)35個(gè)。這些靶點(diǎn)既是高良姜活性成分的作用靶點(diǎn)，也是胃潰瘍的相關(guān)靶點(diǎn)，提示高良姜可能通過(guò)上述35個(gè)共有靶點(diǎn)發(fā)揮治療胃潰瘍的作用。高良姜活性成分作用靶點(diǎn)和胃潰瘍相關(guān)靶點(diǎn)的韋恩圖見圖1，靶點(diǎn)信息見表3。

3.4 共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)分析

共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)中共有節(jié)點(diǎn)35個(gè)，邊320條;平均節(jié)點(diǎn)度值為18，平均介數(shù)為16.9。其中，節(jié)點(diǎn)表示靶點(diǎn)，邊表示靶點(diǎn)與靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系;度值反映節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的連接數(shù)目，度值越大，節(jié)點(diǎn)越大;介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過(guò)該節(jié)點(diǎn)的路徑數(shù)目與最短路徑總數(shù)之比[11]。本研究以網(wǎng)絡(luò)中度值和介數(shù)均不小于平均值的靶點(diǎn)作為高良姜治療胃潰病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[11]。結(jié)果，該P(yáng)PI網(wǎng)絡(luò)中共有關(guān)鍵靶點(diǎn)11個(gè)，分別是PTGS2、VEGFA、IL6、IL1B、CCL2、MMP9、MYC、EGFR、HIF1A、ESR1、BCL2L1?；钚猿煞趾臀笣児餐悬c(diǎn)拓?fù)鋵W(xué)屬性信息見表3，PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖2（圖中，內(nèi)圈為核心靶點(diǎn)）。

3.5 共同靶點(diǎn)GO功能富集分析

共同靶點(diǎn)在生物過(guò)程中富集了848個(gè)GO功能，主要富集于氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)、活性氧代謝過(guò)程/反應(yīng)、凋亡信號(hào)通路的調(diào)控等;在分子功能中富集了32個(gè)GO功能，主要富集于蛋白磷酸酶結(jié)合、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合、血紅素結(jié)合、抗氧化活性等以及在細(xì)胞組分中富集于血小板 α顆粒腔、線粒體外膜、囊腔、細(xì)胞器外膜等（P<0.01），以P值從小到大排序，詳見圖3。

3.6 共同靶點(diǎn)KEGG通路富集分析

設(shè)置P<0.01，共得到共同靶點(diǎn)參與的信號(hào)通路73條，以P值從小到大排序，前25條富集顯著的KEGG通路氣泡圖見圖4。

通過(guò)分析圖4中的通路，發(fā)現(xiàn)與胃潰瘍相關(guān)的信號(hào)通路有PI3K/Akt、HIF-1、TNF、IL-17、NF-κB[12-20]等通路，提示高良姜主要是通過(guò)調(diào)控這5條信號(hào)通路而起到治療胃潰瘍的作用。與胃潰瘍相關(guān)的KEGG通路富集信息見表4。

3.7 “活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)分析

基于“3.6”項(xiàng)下的5條信號(hào)通路構(gòu)建“活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，見圖5（圖中，外圈為活性成分，中間圈為靶點(diǎn)，最內(nèi)圈為信號(hào)通路）。由圖5可見，該網(wǎng)絡(luò)中共有43個(gè)節(jié)點(diǎn)（包括15個(gè)活性成分、23個(gè)靶點(diǎn)、5條通路）和98條邊。節(jié)點(diǎn)越大表示其連接的化合物或者靶點(diǎn)或者通路越多[11]。該網(wǎng)絡(luò)中，作用靶點(diǎn)較多的活性成分是槲皮素、芹菜素、山柰酚和高良姜素，提示這些成分可能是高良姜治療胃潰瘍的物質(zhì)基礎(chǔ);連接活性成分和通路較多的靶點(diǎn)是PTGS2、NOS2、BCL2、IL6、VEGFA、IL1B、MMP9、BCL2L1，提示這些靶點(diǎn)可能是高良姜治療胃潰瘍的關(guān)鍵靶點(diǎn)，與“3.4”項(xiàng)下PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果基本一致。由此可見，高良姜中的槲皮素、芹菜素、山柰酚、高良姜素等活性成分可能通過(guò)作用于PTGS2、NOS2、BCL2、IL6、VEGFA、IL1B、MMP9、BCL2L1等靶點(diǎn)，共同調(diào)控PI3K/Akt、HIF-1、TNF、IL-17、NF-κB等信號(hào)通路從而起到治療胃潰瘍的功效。

4 討論

高良姜資源豐富且藥用歷史悠久，臨床上主要用于治療胃腸道疾病[6]。本研究從TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選得到高良姜活性成分19個(gè)，其中黃酮類成分13個(gè)。通過(guò)構(gòu)建活性成分與胃潰瘍共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，PTGS2、VEGFA、IL6、IL1B、CCL2、MYC、MMP9、EGFR、HIF1A、ESR1，BCL2L1是關(guān)鍵靶點(diǎn)。將共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集，結(jié)果顯示，共同靶點(diǎn)主要富集于氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)等生物過(guò)程，與文獻(xiàn)結(jié)果[7-8]相吻合;此外，共同靶點(diǎn)還富集于蛋白磷酸酶結(jié)合等分子功能以及血小板α顆粒腔等細(xì)胞組分。

KEGG通路富集結(jié)果顯示，共同靶點(diǎn)富集顯著的前25條信號(hào)通路中，與胃潰瘍相關(guān)的有PI3K/Akt、HIF-1、TNF、IL-17和NF-κB通路。PI3K/Akt信號(hào)通路可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程的調(diào)節(jié)[12]，PI3K激活后可使3，4-二磷酸磷酰肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)變?yōu)?3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3 作為第二信使分子將信號(hào)傳遞至下游的信號(hào)分子Akt，激活后的Akt一方面可以磷酸化促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)死亡促進(jìn)因子（BAD），使BAD與Bcl-2解聚，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用，另一方面激活后的Akt可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白的降解，加速G1/S期的進(jìn)程，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，從而激活PI3K/Akt通路，通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖以達(dá)到修復(fù)胃黏膜損傷的作用[13]。HIF-1α是細(xì)胞在缺氧條件下的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，徐丹妮等[14]證實(shí)肝郁脾虛胃潰瘍模型大鼠胃黏膜中HIF-1α呈高表達(dá)，說(shuō)明胃潰瘍的發(fā)生同時(shí)伴有低氧環(huán)境。當(dāng)機(jī)體處于缺氧狀態(tài)能量供應(yīng)不足時(shí)，HIF-1α可對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及多種糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮直接調(diào)控作用[15]。VEGF是目前已知作用最強(qiáng)的血管生成促進(jìn)因子，可通過(guò)酪氨酸激酶受體特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，并促進(jìn)血管形成[16]。因此，缺氧狀態(tài)誘發(fā)的VEGF高表達(dá)有利于潰瘍部位上皮組織的修復(fù)和新生血管的生成，加速胃潰瘍的愈合。TNF、IL-17和NF-κB通路均與炎癥反應(yīng)相關(guān)，炎癥反應(yīng)是引起胃潰瘍難以愈合和復(fù)發(fā)的主要原因[17]。TNF-α是炎癥反應(yīng)的起始因子，可以促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6、IL-Iβ、IL-17等的釋放，并引起中性粒細(xì)胞的活化，進(jìn)一步加重炎性損傷，從而形成胃潰瘍[18]。NF-κB是炎癥相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，機(jī)體正常情況下，NF-κB與抑制蛋白IκB以非活性復(fù)合物的形式分布在細(xì)胞漿中，當(dāng)被有效刺激因子（如炎癥因子或生長(zhǎng)因子等）激活后，IκB被IκB蛋白激酶（IKKs）磷酸化，然后經(jīng)泛素-蛋白酶途徑使NF-κB從上述非活性復(fù)合物中解離出來(lái)并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)基因（如PTGS2、TNF-α、IL-6、IL-Iβ、IL-17等）的轉(zhuǎn)錄[19]。鄧連力等[20]發(fā)現(xiàn)，含有高良姜的良姜胃瘍膠囊可通過(guò)升高胃液pH，抑制胃蛋白活力，減少炎癥因子TNF-α、IL-6的釋放，抑制NF-κB通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮其對(duì)大鼠胃潰瘍的預(yù)防作用。

綜上所述，本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析了高良姜治療胃潰瘍的潛在活性成分和作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)同一化合物可調(diào)控多個(gè)靶點(diǎn)，同一靶點(diǎn)可參與多條信號(hào)通路，揭示了高良姜多成分、多靶點(diǎn)、多通路抗胃潰瘍的作用特點(diǎn)，為高良姜抗胃潰瘍實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化和作用機(jī)制的進(jìn)一步闡釋等提供了重要基礎(chǔ)。但由于目前研究中藥的網(wǎng)絡(luò)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)仍存在數(shù)據(jù)資源可比性、準(zhǔn)確性、完整性和可靠性等不足的問(wèn)題[21]，使得所獲取的中藥化學(xué)成分及靶點(diǎn)可能存在差異，因此后期需通過(guò)文獻(xiàn)挖掘和相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)高良姜治療胃潰瘍的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] GRAHAM DY.History of Helicobacter pylori，duodenal ulcer，gastric ulcer and gastric cancer[J]. World J Gastroenterol，2014，20（18）：5191-5204.

[ 2 ] 劉蔚.加味小柴胡湯抗胃潰瘍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[ 3 ] MARTINEZ HUGUET C，ARGUEDAS LAZARO Y，DEL VALLE SANCHEZ E，et al. Cytomegalovirus associated with gastric ulcer：case report and literature review[J]. Gastroenterol Hepatol，2019，42（4）：256-258.

[ 4 ] 周文慧，王棟平，倪瑤，等.醫(yī)藥治療胃潰瘍的特色[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018，18（19）：3795-3800.

[ 5 ] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S]. 2015年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：287-288.

[ 6 ] 李洪福，李永輝，王勇，等.高良姜化學(xué)成分及藥理活性的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（7）：236-244.

[ 7 ] 魏娜，譚銀豐，魏晴，等.高良姜不同提取部位對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的影響及作用機(jī)理研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（2）：158-160.

[ 8 ] 江濤，唐春萍，陳艷芬，等.高良姜總黃酮對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍模型的影響[J].中藥材，2009，32（2）：260-262.

[ 9 ] HOPKINS AL. Network pharmacology[J]. Nat Biotechnol，2007，25（10）：1110-1111.

[10] WANG Y，SUN YW，WANG YM，at al. Virtual screening of active compounds from Artemisia argyi and potential targets against gastric ulcer based on network pharmacology[J]. Bioorg Chem，2019. DOI：10.1016/j.bioorg.2019.

102924.

[11] 李曉鳳，曹旭焱，劉津，等.中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究思路探討[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，37（2）：366-370.

[12] POMPURA SL，DOMINGUEZ-VILLAR M. The PI3K/Akt signaling pathway in regulatory T-cell development，stability，and function[J]. J Leukoc Biol，2018. DOI：10.1002/JLB.2MIR0817-349R.

[13] 王麗園.香砂六君子湯對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜PI3K/Akt信號(hào)通路關(guān)鍵分子影響的研究[D].蘭州：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[14] 徐丹妮，鄭小偉，劉曉谷，等.柴黃胃潰寧干預(yù)胃潰瘍肝郁脾虛證大鼠HIF-1α及LDH mRNA表達(dá)的研究[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，37（4）：82-84.

[15] ZHI Z，YANG W，LIU L，at al. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1α/VEGF signaling pathway[J]. Arch Gynecol Obstet，2018，298（3）：537-543.

[16] 袁興洪.胃潰瘍患者胃黏膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（3）：457-458.

[17] GOMAA AMS，ABD EL-MOTTALEB NA，AAMER HA.Antioxidant and anti-inflammatory activities of alpha lipoic acid protect against indomethacin-induced gastric ulcer in rats[J]. Biomed Pharmacother，2018. DOI：10.1016/j.biopha.2018.02.070.

[18] 施慧.白果內(nèi)酯對(duì)胃潰瘍的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2017.

[19] CILDIR G，LOW KC，TERGAONKAR V. Noncanonical NF-κB signaling in health and disease[J]. Trends Mol Med，2016，22（5）：414-429.

[20] 鄧連力，張金娟，梁冰，等.苗藥良姜胃瘍膠囊對(duì)胃潰瘍模型大鼠的預(yù)防作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)藥房，2019，30（7）：946-950.

[21] GOH KI，CUSICK ME，VALLE D，et al. The human disease network[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（21）：8685-8690.

（收稿日期：2020-03-13 修回日期：2020-04-07）

（編輯：鄒麗娟）