分析華法林抗凝效果及不良反應(yīng)的影響因素

李妍

【摘要】華法林（Warfarin）是臨床中最為常見(jiàn)的口服抗凝藥物之一，適用于多種血栓栓塞性疾病的臨床治療與預(yù)防，藥物治療窗較窄，且患者之間差異性較大，對(duì)華法林劑量產(chǎn)生了較高的要求，因此影響了華法林抗凝效果與臨床不良反應(yīng)。本文針對(duì)國(guó)內(nèi)外華法林應(yīng)用情況進(jìn)行分析，討論對(duì)華法林抗凝效果及臨床不良反應(yīng)的影響因素，希望能夠?yàn)榕R床治療起到參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】華法林;抗凝;效果;不良反應(yīng)

華法林的抗凝效果顯著，其治療窗較窄，其抗凝效果受到多種因素的共同影響，同時(shí)，華法林藥物安全性相關(guān)研究較多，其藥物不良反應(yīng)中，出血的嚴(yán)重程度與發(fā)生率較高，對(duì)患者的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此，對(duì)華法林抗凝效果及不良反應(yīng)進(jìn)行研究十分必要[1]。

1.影響華法林抗凝效果的因素

1.1基因多態(tài)性因素

華法林的靶向酶為VKORC，無(wú)論是編碼區(qū)還是在非編碼區(qū)，在VKORC1中均存在多態(tài)性位點(diǎn)，其數(shù)量較多，區(qū)域之中的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)呈現(xiàn)連鎖不平衡現(xiàn)象，且程度較高。有研究認(rèn)為，VKORC1與子1+1173CT、2+1542CG、2+2255TC、2+3730GA等位點(diǎn)存在緊密連鎖，上述位點(diǎn)均能夠反映出VKORC1單倍體情況。VKORC1基因突變會(huì)造成mRNA表達(dá)水平及蛋白質(zhì)表達(dá)異常，進(jìn)而影響了華法林抗凝效果[2]。CTP2C9基因開(kāi)放讀碼區(qū)多態(tài)性水平較高，包括CTP2C9*1、CTP2C9*2、CTP2C9*3……CTP2C9*13等。相關(guān)研究顯示，白種人、黑種人、亞洲人之間VKORC1相關(guān)基因頻率有所不同，其差異性水平較高，白種人變異率發(fā)生情況明顯高于亞洲人與黑種人[3]。

1.2藥物相互作用因素

多種藥物均會(huì)影響華法林抗凝效果，包括肝藥酶活性藥物、促血漿蛋白結(jié)合藥物、影響維生素K吸收藥物、干擾血小板功能藥物及中草藥。其中肝藥酶活性藥物會(huì)造成患者CYP活性異常，故抑制了華法林代謝能力，增強(qiáng)其抗凝效果，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整藥物劑量。促血漿蛋白結(jié)合藥物會(huì)與患者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合部分進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，故提高了游離華法林的生物活性，提升華法林的抗凝效果。影響維生素K吸收藥物會(huì)降低患者的維生素K水平，極大程度上影響了凝血酶原合成效果，能夠增強(qiáng)華法林抗凝作用[4]。干擾血小板功能藥物會(huì)提高華法林出血風(fēng)險(xiǎn)。中草藥之中，存在部分活血化瘀、收斂凝血的藥物會(huì)影響人體的凝血功能，同時(shí)中草藥方劑、中成藥等成分比較復(fù)雜，藥物相互作用下，會(huì)造成華法林治療效果。

1.3年齡、性別因素

年齡作為影響華法林治療效果最為重要的因素之一，有研究顯示，每增加10歲，華法林的劑量就應(yīng)下降10.0%，常規(guī)狀態(tài)下30周歲的患者華法林使用劑量為每日6.0mg，而70周歲的患者則為4.0mg，超過(guò)80周四的患者應(yīng)調(diào)節(jié)至3.0mg[5]。另外，華法林可通過(guò)胎盤，故妊娠期女性在應(yīng)用華法林時(shí)應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注，在早孕期間服用華法林可能會(huì)造成胚胎并，部分妊娠期患者在中孕階段服用華法林亦可發(fā)生胎兒中樞系統(tǒng)神經(jīng)病變，因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)盡量避免使用華法林，可選用替代性藥物，諸如肝素等。

2.華法林不良反應(yīng)的因素

2.1遺傳因素

VKORC1、CYP2C9、血栓調(diào)節(jié)蛋白及C反應(yīng)蛋白等基因多態(tài)性會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)，C反應(yīng)蛋白rs1205能夠降低人體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平，造成THBD、內(nèi)皮蛋白活性，增加了出血發(fā)生率，是目前造成華法林應(yīng)用后并發(fā)癥的主要原因。同時(shí)，有研究顯示，在華法林劑量與CYP2C9之間具有密切關(guān)系，CYP2C9突變情況與華法林出血癥狀相關(guān)，研究結(jié)果表明，CYP2C9突變型可降低華法林出血發(fā)生率，其降低頻率在40.0%左右[6]。

2.2合并癥因素

臨床治療期間，合并癥是作為華法林治療的重要參考因素，在房顫治療中，患者多伴有充血性心功能衰竭、肝腎功能異常、糖尿病等合并癥，上述合并癥均會(huì)增加華法林出血發(fā)生率。另外，出血病史、心肌梗死病史、腦血管時(shí)間均會(huì)增加出血發(fā)生率，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者病史詢問(wèn)及治療前檢查，從而提升華法林治療安全此功能。

2.3其他因素

飲食亦會(huì)在一定程度上影響華法林治療效果，誠(chéng)如前文所述，維生素K對(duì)于華法林的治療效果具有密切關(guān)系，針對(duì)華法林治療的患者，其飲食中維生素K含量對(duì)其不良反應(yīng)產(chǎn)生了較大的影響。對(duì)此，可在患者飲食內(nèi)酌情添加維生素K豐富的食品。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Hashikata， Takehiro，Yamaoka-Tojo， Minako，Kakizaki， Ryota， et al.Ezetimibe enhances and stabilizes anticoagulant effect of warfarin[J].Heart and vessels： An international journal，2017，32（1）：47-54.

[3]洪鮮花.瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝患者出血和栓塞情況及超低初始劑量抗凝的合理性分析[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（18）：79-81.

[4]邢宇，栗印軍.利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性房顫病人抗凝治療的有效性和安全性對(duì)比研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（3）：411-413.

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[6]李崢嶸，王娟，吳芳芳， 等.華法林抗凝治療早期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值對(duì)抗凝強(qiáng)度的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2019，21（4）：252-257.