APE1基因單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞癌臨床表型的相關(guān)性研究

陸小華 朱小慶 袁洪新 儲玉山

[摘要]目的 探討APE1基因-141T/G和148Asp/Glu位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞癌（簡稱“肝癌”）不同臨床表型的相關(guān)性。方法 選取2018年1月1日～12月31在南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科住院的125例初診肝癌患者作為研究對象，提取基因組DNA，采用panel高通量數(shù)據(jù)分析進(jìn)行APE1基因分型，分析各基因型與肝癌臨床表型的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果 -141位點(diǎn)雜合突變基因型TG的患者較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.513，95%CI：1.411～14.445，P<0.05），純合突變基因型GG較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.444，95%CI：1.217～16.233，P<0.05），突變基因型TG+GG較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.491，95%CI：1.457～13.848，P<0.05）;148位點(diǎn)各基因型分期風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。-141位點(diǎn)雜合突變基因型TG的患者較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.091，95%CI：1.019～10.064，P<0.05），純合突變基因型GG患者較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.789，95%CI：1.025～14.009，P<0.05），突變基因型TG+GG較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.302，95%CI：1.061～10.276，P<0.05）;148位點(diǎn)各基因型發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。-141位點(diǎn)各基因型發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）;148位點(diǎn)純合突變基因型GG患者較野生型TT患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.500，95%CI：1.018～12.03，P<0.05）。-141位點(diǎn)純合突變基因型GG的患者較野生型TT患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=5.667，95%CI：1.074～29.891，P<0.05）;148位點(diǎn)各基因型發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。結(jié)論 APE1基因單核苷酸多態(tài)性與肝癌BCLC分期、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床表型之間存在相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]APE1;肝細(xì)胞癌;單核苷酸多態(tài)性;臨床表型

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（a）-0013-05

Study on the correlation between single nucleotide polymorphisms of APE1 gene and clinical phenotype of hepatocellular carcinoma

LU Xiao-hua? ?ZHU Xiao-qing▲? ?YUAN Hong-xin? ?CHU Yu-shan

Department of Interventional Radiology， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu Province， Nantong? ?226001， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between the single nucleotide polymorphisms of APE1 gene at the locus of -141T/G and 148Asp/Glu and different clinical phenotypes of hepatocellular carcinoma. Methods A total of 125 patients newly diagnosed with hepatocellular carcinoma who were hospitalized in the Interventional Radiology Department of the Affiliated Hospital of Nantong University from January 1 to December 31， 2018 were selected as the research objects to extract genomic DNA. The panel high-throughput data analysis was adopted to conduct APE1 genotyping and the correlation between each genotype and the clinical phenotype of hepatocellular carcinoma was analyzed. Results At locus -141， patients with heterozygous mutant genotype TG had an increased risk of later stage than patients with wild-type TT （OR=4.513， 95%CI： 1.411-14.445， P<0.05）， the patients with homozygous mutant genotype GG had an increased risk of later stage than patients with wild-type TT （OR=4.444， 95%CI： 1.217-16.233， P<0.05）， and the risk of later stage in patients with mutant genotype TG+GG was higher than that in patients with wild type TT （OR=4.491， 95%CI： 1.457-13.848， P<0.05）. There was no significant difference in the risk of stages of each genotype at locus 148 （P>0.05）. At locus -141， patients with heterozygous mutant genotype TG had an increased risk of portal vein invasion compared with patients with wild-type TT （OR=3.091， 95%CI： 1.019-10.064， P<0.05）， the patients with homozygous mutant genotype GG had an increased risk of portal vein invasion compared with patients with wild-type TT （OR=3.789， 95%CI： 1.025-14.009， P<0.05）， and the risk of portal vein invasion in patients who carried the mutant genotype TG+GG was higher than that in patients with wild type TT （OR=3.302， 95%CI： 1.061-10.276， P<0.05）. There was no significant difference in the risk of portal vein invasion among all genotypes at locus 148 （P>0.05）. There was no significant difference in the risk of lymph node metastasis among genotypes at locus -141 （P>0.05）. At locus 148， patients with homozygous mutation GG had an increased risk of lymph node metastasis compared patients with wild-type TT （OR=3.500， 95%CI： 1.018-12.03， P<0.05）. At locus -141， patients with homozygous mutation GG had an increased risk of distant metastasis compared with patients with wild-type TT （OR=5.667， 95%CI： 1.074-29.891， P<0.05）. There was no significant difference in the risk of distant metastasis among all genotypes at locus 148 （P>0.05）. Conclusion The single nucleotide polymorphisms of APE1 gene are correlated with clinical phenotypes of hepatocellular carcinoma such as BCLC stage， portal vein invasion， lymph node metastasis and distant metastasis.

[Key words] APE1; Hepatocellular carcinoma; Single nucleotide polymorphism; Clinical phenotype

肝細(xì)胞癌，簡稱肝癌，是最常見的惡性腫瘤和腫瘤致死病因之一，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。流行病學(xué)研究證實(shí)，遺傳因素在肝癌的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸中占據(jù)重要地位[1]。目前臨床工作中，肝癌臨床表型是制定治療方案、判斷療效及預(yù)后的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）在人類基因組中廣泛存在，作為第三代遺傳標(biāo)記，關(guān)聯(lián)疾病遺傳易感性，影響疾病進(jìn)程等。自1996年發(fā)現(xiàn)至今，其不僅已應(yīng)用于流行病學(xué)預(yù)判不同疾病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，還有望成為臨床工作中評價(jià)疾病療效及預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。已有大量關(guān)于SNP與肝癌發(fā)生及轉(zhuǎn)歸存在明顯關(guān)聯(lián)性的報(bào)道[3-9]。目前已知多數(shù)環(huán)境致癌物通過外源性和內(nèi)源性DNA損傷物質(zhì)與細(xì)胞DNA共價(jià)結(jié)合，引起DNA損傷，從而導(dǎo)致基因突變和細(xì)胞癌變，最終導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生。作為DNA修復(fù)系統(tǒng)中最主要的一種修復(fù)途徑，堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）在修復(fù)DNA損傷、維持DNA完整性中起著重要作用[10]。本研究選取BER途徑中的關(guān)鍵基因之一，即脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶基因（apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1），探尋該基因SNP與肝癌臨床表型之間是否存在相關(guān)性。已有報(bào)道顯示該基因SNP與多種腫瘤的易感性存在關(guān)聯(lián)[5]，但針對該基因SNP與腫瘤臨床表型相關(guān)性的報(bào)道不多。通過查找dbSNP數(shù)據(jù)庫，筆者發(fā)現(xiàn)存在于APE1基因中的近20個(gè)SNP位點(diǎn)中，最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）>5%的SNP僅有兩個(gè)，分別是啟動(dòng)子區(qū)-141T/G（rs1760944）和第5外顯子148Asp/Glu（rs1130409），因此選擇這兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)研究。通過分析以上兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與肝癌臨床表型[巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移]的關(guān)系，以期發(fā)現(xiàn)該基因SNP在肝癌病情進(jìn)展中所發(fā)揮的作用，從分子生物學(xué)層面為臨床實(shí)際工作中制定治療方案及判斷預(yù)后帶來幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月1日～12月31在南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科住院的125例新確診擬行介入治療的成年肝癌患者作為研究對象，收集入組者的臨床資料，采集外周靜脈血樣本（EDTA抗凝管，3 ml左右）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非初診肝癌患者;②體力狀況評分（PS）≥3分患者。其中男100例（80.0%），女25例（20.0%）;年齡39～92歲，平均（61.20±1.21）歲;BCLC A期17例（13.6%），B期72例（57.6%），C期36例（28.8%）;有門靜脈侵犯30例（24.0%），無門靜脈侵犯95例（76.0%）;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例（21.6%），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移98例（78.4%）;有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移17例（13.6%），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移108例（86.4%）。所有病例均依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)加以確診，其中116例符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，9例符合肝癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床分期按照BCLC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。所有研究對象資料的收集和血樣標(biāo)本的獲得均符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的規(guī)定。

1.2方法

1.2.1主要儀器和試劑? 臺式離心機(jī)（Pico-21，Thermo Fisher公司）;漩渦混合器（GL-88B，其林貝爾儀器制造有限公司）;混勻型干式恒溫器（TND03-H-H，Thermo Fisher公司）;電泳槽（DYCZ-21，北京市六一儀器廠）;Ezup柱式血液基因組DNA抽提試劑盒（B518253，上海生工公司）;Synergy LX MULTI-Mode Microplate Reader（BioTek公司）。

1.2.2基因位點(diǎn)分型? （1）DNA抽提：使用上海生工Ezup柱式血液基因組DNA抽提試劑盒提取基因組DNA，置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩＃?）SNP分型：采用panel高通量數(shù)據(jù)分析進(jìn)行基因分型。步驟如下。①使用cutadapt軟件去除3′端序列adaptor，并切除reads 5′端及3′端前10個(gè)堿基;②使用prinseq-lite軟件去除平均質(zhì)量值<20的序列;③用bwa軟件將reads1及reads2采用pair-end mapping方式比對到靶區(qū)域序列中;④做SNP及Indel calling，采用的軟件為自寫perl腳本，對reads1及reads2上的序列進(jìn)行校正，overlap區(qū)域堿基相同且質(zhì)量>20的用于計(jì)算;⑤找出靶區(qū)域SNP/Indel位點(diǎn);⑥對SNP、Indel位點(diǎn)進(jìn)行注釋，注釋包括snpdb、基因注釋、氨基酸注釋等，注釋采用annovar軟件。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)比較不同臨床表型中各基因型的頻率分布差異，以比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示相關(guān)基因型與肝癌臨床表型的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并以性別、年齡等因素對P值、OR值進(jìn)行校正。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 APE1基因-141位點(diǎn)SNP與肝癌臨床表型的關(guān)聯(lián)分析

在BCLC分期方面，該位點(diǎn)雜合突變基因型TG的患者較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.513，95%CI：1.411～14.445，P<0.05），純合突變基因型GG較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.444，95%CI：1.217～16.233，P<0.05），突變基因型TG+GG較野生型TT患者出現(xiàn)較晚分期的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.491，95%CI：1.457～13.848，P<0.05）;在門脈侵犯方面，攜帶該位點(diǎn)雜合突變基因型TG的患者較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.091， 95%CI：1.019～10.064，P<0.05），純合突變基因型GG患者較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.789，95%CI：1.025～14.009，P<0.05），突變基因型TG+GG較野生型TT患者發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.302，95%CI：1.061～10.276，P<0.05）;在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，該位點(diǎn)各基因型發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）;在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，該位點(diǎn)純合突變基因型GG的患者較野生型TT患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=5.667，95%CI：1.074～29.891，P<0.05）;該位點(diǎn)其他基因型與野生型TT患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）（表1）。

2.2 APE1基因148位點(diǎn)SNP與肝癌臨床表型的關(guān)聯(lián)分析

該位點(diǎn)各基因型與BCLC分期、門靜脈侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）;攜帶該位點(diǎn)純合突變基因型GG患者較野生型TT患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.500，95%CI：1.018～12.03，P<0.05），而該位點(diǎn)其他基因型與野生型TT患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）（表2）。

3討論

APE1又稱為氧化還原因子1（Ref-1），定位于14號核苷酸，3′端不翻譯區(qū)（216個(gè)核苷酸）和一個(gè)polyA尾構(gòu)成。轉(zhuǎn)錄區(qū)長度約為216 kb，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，其中第一個(gè)外顯子為非編碼區(qū)。脫嘌呤嘧啶（AP）位點(diǎn)是DNA最常見的損傷位點(diǎn)之一，在正常生理狀態(tài)下，人體一個(gè)細(xì)胞每天約有10 000個(gè)脫嘌呤位點(diǎn)和500個(gè)脫嘧啶位點(diǎn)產(chǎn)生。除自發(fā)脫嘌呤脫嘧啶作用外，烷化劑、氧自由基、電離輻射等因素也可引起DNA損傷，形成AP位點(diǎn)。如不能對其進(jìn)行修復(fù)，可妨礙DNA復(fù)制，引起基因突變、染色體微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或細(xì)胞凋亡，甚至導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。BER途徑是細(xì)胞對包括烷化劑和氧化劑在內(nèi)的多種環(huán)境致癌物所引起的DNA損傷進(jìn)行修復(fù)的主要途徑。目前已知該途徑由APE1、OGG1、XRCC1、TDG、MBD4、MYH、NTH1、MPG等在內(nèi)的37個(gè)基因組成，共同發(fā)揮作用。APE1作為BER途徑中的關(guān)鍵基因之一，具有DNA修復(fù)以及氧化還原雙重功能，可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等反應(yīng)。該基因在修復(fù)DNA損傷、維持DNA完整性中起著重要作用。其功能異常與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[11]。

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中，針對APE1基因SNP與腫瘤疾病的相關(guān)研究主要集中在肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等腫瘤的易感性方面[12-16]，而與腫瘤臨床表型的相關(guān)性研究甚少。目前僅發(fā)現(xiàn)白介素-8（IL-8）、HJURP、XPG等基因SNP與肝癌臨床表型相關(guān)性的研究報(bào)道[17-19]。而臨床實(shí)踐中，針對不同的臨床表型，治療方案不盡相同，并以其作為判斷療效及預(yù)后的重要參考依據(jù)。因此，對APE1基因SNP與肝癌臨床表型相關(guān)性的研究，有助于臨床制定肝癌治療方案，判斷療效及預(yù)后，具有較高的臨床參考價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

本研究以APE1基因-141T/G（rs1760944）和148Asp/Glu（rs1130409）SNP為切入點(diǎn)，探討其與肝癌不同臨床表型的相關(guān)性，從而為臨床制定治療方案，判斷預(yù)后帶來幫助。本研究結(jié)果顯示，與-141位點(diǎn)野生基因型TT相比較，該位點(diǎn)突變基因型TG、GG出現(xiàn)較晚BCLC分期、發(fā)生門脈侵犯的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，該位點(diǎn)純合突變基因型GG較野生基因型TT發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P<0.05），而該位點(diǎn)SNP與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。148位點(diǎn)純合突變基因型GG患者較野生基因型TT患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P<0.05），而該位點(diǎn)SNP與BCLC分期、門靜脈侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)（P>0.05）。提示攜帶兩位點(diǎn)野生基因型的患者較突變基因型患者可能有更好的臨床預(yù)后。通過檢測這兩個(gè)位點(diǎn)的基因型，從分子生物學(xué)水平預(yù)判肝癌不同臨床表型，包括BCLC分期、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，從而對患者治療方案的制定及預(yù)后進(jìn)行綜合判斷。雖然本研究得出陽性結(jié)果，但由于樣本量偏少，可能存在選擇偏倚，且肝癌的生物學(xué)行為受到腫瘤的異質(zhì)性、器官微環(huán)境不同等諸多因素的影響，另外，本研究僅對關(guān)聯(lián)性表象加以分析，未深入研究相關(guān)機(jī)制，因此本研究只能視為初步研究。在今后的工作中，將不斷擴(kuò)充樣本量，擴(kuò)大樣本范圍，增加相關(guān)機(jī)制研究，簡化檢測流程，并注意減少相關(guān)因素的干擾，以期獲得更有質(zhì)量、更有說服力的研究成果。

綜上所述，APE1基因SNP與肝癌患者的BCLC分期、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床表型存在相關(guān)性，檢測相關(guān)位點(diǎn)基因型有可能對肝癌患者制定治療方案及預(yù)后判斷帶來幫助。

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（收稿日期：2020-02-19? 本文編輯：任秀蘭）