新型冠狀病毒病治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)

潘鋒

17年前，劉又寧教授診斷了北京首例輸入性SARS病例并親自參與了SARS患者的救治，17年后，做為軍隊(duì)前方專家組組長劉又寧教授再次出征，2020年2月9日奔赴武漢投入抗“疫”一線工作中。日前中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會組織國內(nèi)多位權(quán)威專家，基于已有研究成果和前階段抗“疫”經(jīng)驗(yàn)撰寫了《新型冠狀病毒肺炎防治專家意見》（簡稱“專家意見”），廣州呼吸健康研究院鐘南山院士、解放軍總醫(yī)院呼吸病研究所劉又寧教授、深圳市呼吸疾病研究所陳榮昌教授受邀擔(dān)任總顧問。

劉又寧教授強(qiáng)調(diào)，尸檢結(jié)果表明新型冠狀病毒并不只是引起肺臟單一器官病變，心臟、血管、肝臟、膽囊、腎臟等多器官都有病變，特別是脾臟、肺門淋巴結(jié)、骨髓嚴(yán)重受損，因此稱為新型冠狀病毒病更為合適。專家意見總結(jié)了目前新型冠狀病毒的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、治療原則、康復(fù)與預(yù)防以及防控措施等方面的進(jìn)展，以期為疾病防控和臨床診治提供借鑒和指導(dǎo)。

慎重使用抗病毒藥

劉又寧教授首先介紹說，新型冠狀病毒病是由新出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病，病毒傳播途徑復(fù)雜，潛伏期多為1～14天，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者臨床癥狀輕微預(yù)后良好，部分重癥患者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克，重癥患者常合并心肌損傷、急性腎損傷等臟器功能損害并可進(jìn)展為多臟器功能衰竭。作為一種新發(fā)的急性呼吸道傳染病，人群對SARS-CoV-2缺乏免疫力，各年齡段人群均易感，新型冠狀病毒病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，這也給治療特別是重癥、危重癥患者救治帶來了諸多挑戰(zhàn)。

劉又寧教授強(qiáng)調(diào)，新型冠狀病毒病不論輕癥還是重癥，最基本最重要的治療仍應(yīng)以氧療、呼吸支持治療為主，藥物治療多數(shù)尚處于試用階段。為避免藥物性損傷，應(yīng)盡量減少不必要和療效存疑藥物的使用，特別是對于那些多病共患、多重用藥的老年患者。輕癥和普通型患者的一般治療措施包括適當(dāng)臥床休息，支持治療措施有保持一定能量攝入，保持水電解質(zhì)和酸堿平衡，維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，治療過程中注意監(jiān)測體溫、呼吸、脈率和血氧飽和度等生命體征。

劉又寧教授說，特效有針對性抗病毒藥物的研發(fā)目前仍然是一個世界性難題，對于新型冠狀病毒這一全新的病毒也不能期望短時間內(nèi)就研發(fā)出特效藥，目前正在臨床試用的藥物大多是已上市的抗流感、抗瘧疾、抗艾滋病等藥物。小樣本開放試驗(yàn)結(jié)果只看到核酸轉(zhuǎn)陰較快，但沒有一個藥能被令人信服地證實(shí)能夠阻止輕型患者轉(zhuǎn)為重癥，或能夠降低重癥患者的病亡率。在專家意見中也強(qiáng)調(diào)，目前尚無治療新型冠狀病毒病的有效抗病毒藥物。世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)推薦亟待優(yōu)先評價的候選抗病毒藥物有瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋單藥或聯(lián)合干擾素等。此外，有研究顯示氯喹可通過改變內(nèi)吞體的pH值而有效預(yù)防和阻止SARS病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，氯喹還能通過減少ACE2受體末端糖基化，通過干擾SARS病毒與ACE2受體結(jié)合來發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用，我國研究團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)中也已初步證實(shí)氯喹具有抗SARS-CoV-2活性。阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，體外研究被證明對冠狀病毒有效，一項(xiàng)對69例新型冠狀病毒病患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，阿比多爾有提高排尿率和降低病亡率的趨勢，國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》對氯喹和阿比多爾做了使用推薦。青蒿素類化合物對多種病毒均具有抑制作用，但青蒿素用于新型冠狀病毒病的臨床治療尚有待進(jìn)一步研究。

劉又寧教授強(qiáng)調(diào)，使用抗病毒藥治療新型冠狀病毒病一定要慎重，在沒有得到確實(shí)有效證據(jù)之前應(yīng)盡量選擇低劑量，避免聯(lián)合應(yīng)用并密切觀察藥物不良反應(yīng)，通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，客觀評價抗病毒藥物療效和安全性是保持臨床科研攻關(guān)科學(xué)性的可靠方法。

氧療是中、重度患者的根本

治療措施

“氧療是中、重度患者的根本治療措施，實(shí)踐證明也是有效的?！眲⒂謱幗淌谡f。

劉又寧教授介紹，氧療即臨床呼吸支持療法，包括了無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣、體外膜式氧合（ECMO）等，當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸空氣時PaO2 <60 mmHg或SpO2≤93%的低氧血癥時，應(yīng)立即給予普通氧療，初始氧氣流量設(shè)置為5 L/min，隨后滴定氧氣流量使SpO2維持在94%～98%，孕婦患者至少維持在95%以上，合并慢性高碳酸血癥病史的患者SpO2維持在90%～92%即可。在吸氧流量>10 L/min條件下，如果1～2小時后低氧血癥無改善或惡化，應(yīng)立即更換其他呼吸支持方式。

當(dāng)普通氧療裝置難以糾正急性低氧性呼吸衰竭，患者PaO2≤150 mmHg或FiO2<300 mmHg以及出現(xiàn)呼吸困難時，可考慮早期經(jīng)鼻高流量氧療（HFNC）治療，但不建議用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、多臟器功能衰竭、神志不清或嚴(yán)重二氧化碳潴留（pH值<7.3）患者。應(yīng)用HFNC治療后應(yīng)在1～2小時內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測療效反應(yīng)，若使用后病情無好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化，或吸入氧濃度超過50%也不能維持SpO2>90%時應(yīng)及時更換為無創(chuàng)正壓通氣。對于無氣管插管指征且PaO2/FiO2 >150 mmHg的患者，可嘗試應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣治療觀察1～2小時，若有效則繼續(xù)使用。若使用后病情無好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化，或吸入氧濃度超過60%和呼氣末正壓，或持續(xù)氣道內(nèi)正壓超過8 cmH2O尚不能維持SpO2>90%時，應(yīng)及時更換使用有創(chuàng)正壓通氣。

專家意見認(rèn)為，如果普通氧療、HFNC和無創(chuàng)正壓通氣難以糾正患者低氧血癥或出現(xiàn)氣道保護(hù)能力差、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等情況時，應(yīng)立即氣管插管實(shí)施有創(chuàng)正壓通氣。根據(jù)患者病情可使用小潮氣量通氣、呼氣末正壓（PEEP）、俯臥位通氣等方式，對于中重度ARDS患者（PaO2/FiO2<150 mmHg）不應(yīng)常規(guī)給予肌肉松弛劑治療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸窘迫癥狀和人機(jī)不協(xié)調(diào)、呼吸驅(qū)動過強(qiáng)導(dǎo)致難以實(shí)施小潮氣量通氣時，可以考慮在充分鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛前提下短期使用肌肉松弛劑，病情好轉(zhuǎn)后要及時考慮降低或停用肌肉松弛劑和鎮(zhèn)靜藥物。肺復(fù)張手法是難治性低氧血癥患者的補(bǔ)救措施，但不能常規(guī)用于ARDS患者。鑒于新型冠狀病毒病有潛在的可逆性，建議在應(yīng)用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療手段無明顯改善時考慮ECMO治療，早期ECMO治療ARDS有利于減少呼吸驅(qū)動，減輕肺部及全身的炎癥反應(yīng)，避免肺臟及其他臟器功能嚴(yán)重受損。

避免不恰當(dāng)使用抗菌藥物

“新型冠狀病毒病治療應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥。”劉又寧教授說。

專家意見提出對于輕型和普通型新型冠狀病毒病患者不建議使用抗菌藥物，重型和危重型患者如評估存在合并或繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染時可使用抗菌藥物治療，治療前應(yīng)完善適當(dāng)?shù)暮粑啦≡瓕W(xué)檢測，包括其他呼吸道病毒檢測、細(xì)菌涂片及培養(yǎng)、真菌相關(guān)檢測等，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)參考當(dāng)?shù)胤窝琢餍胁W(xué)及細(xì)菌和真菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)。如臨床評估存在膿毒癥時，應(yīng)在初次評估后1小時內(nèi)給予抗菌藥物，并及時根據(jù)微生物學(xué)檢測結(jié)果和臨床體征降階梯治療，建議按照院內(nèi)獲得性肺炎及侵襲性真菌感染相關(guān)臨床指南合理選擇藥物。專家意見強(qiáng)調(diào)，不合理使用抗菌藥物治療新型冠狀病毒病將增加院內(nèi)耐藥細(xì)菌的感染風(fēng)險，重型或危重型患者早期淋巴細(xì)胞下降，部分患者可能會較大劑量使用腎上腺皮質(zhì)激素，入住ICU，接受無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣等，這些救治措施都是繼發(fā)侵襲性真菌感染的高危因素。

劉又寧教授說，對于新型冠狀病毒病幾乎所有的方案都規(guī)定了較嚴(yán)格的腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用適應(yīng)證，強(qiáng)調(diào)短療程，劑量適當(dāng)，反對大劑量沖擊療法，因此不必?fù)?dān)心這次還會出現(xiàn)嚴(yán)重的激素相關(guān)后遺癥。專家意見認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒病中的應(yīng)用由于沒有RCT研究證據(jù)而存在一定爭議。有研究顯示中低劑量的糖皮質(zhì)激素可降低重癥病毒性肺炎患者病死率和縮短住院時間，且不導(dǎo)致繼發(fā)感染或其他并發(fā)癥。國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》建議對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，可酌情短期使用糖皮質(zhì)激素;國內(nèi)回顧性研究顯示，中低劑量糖皮質(zhì)激素對病毒清除時間未見明顯影響，重癥型患者可能有潛在受益。鑒于目前的證據(jù)有限，糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒病中的使用需謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，原則是慎用糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)禁使用糖皮質(zhì)激素退熱。對于SARS-CoV-2感染前由于自身免疫疾病、腎病綜合征、支氣管哮喘等基礎(chǔ)病已經(jīng)規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素的患者，激素劑量應(yīng)該結(jié)合患者病情和感染嚴(yán)重程度個體化使用。

專家意見推薦同時具備以下2項(xiàng)條件是使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證，一是影像學(xué)進(jìn)展迅速，24～48小時內(nèi)病灶進(jìn)展>50%;二是靜息未吸氧狀態(tài)下患者血氧飽和度（SpO2）≤93%、或呼吸窘迫（呼吸頻率 ≥30次/min）、或氧合指數(shù)≤300 mmHg。臨床慎用糖皮質(zhì)激素的情況包括，正在接受口服藥物或胰島素治療的糖尿病患者;已知對甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松或其他賦形劑過敏者;難治性高血壓;癲癇或譫妄狀態(tài);青光眼;已知的近3個月內(nèi)活動性消化道出血;已知的難以糾正的低鉀血癥;已知繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染;已知的免疫抑制狀態(tài)，如化療、放療或術(shù)后1個月內(nèi)，HIV感染等;嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減低，外周血淋巴細(xì)胞絕對值<300/μl。

探索更多新療法

劉又寧教授說，過度免疫反應(yīng)誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致新型冠狀病毒病患者死亡的主要原因之一，臨床可見患者血漿細(xì)胞因子水平均顯著升高，重癥患者IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α等炎癥因子水平明顯高于非重癥患者，因此對這類患者應(yīng)積極尋找相關(guān)炎癥標(biāo)志物并進(jìn)行及時干預(yù)治療，以避免進(jìn)一步肺損傷和呼吸衰竭。但細(xì)胞因子風(fēng)暴在新型冠狀病毒病中是表象還是本質(zhì)目前尚不清楚，細(xì)胞因子種類繁多，哪個最重要起到關(guān)鍵作用也不清楚。除常見的炎性細(xì)胞因子外，D二聚體（D-Dimer）、腦鈉肽（BNP）都可能是相關(guān)細(xì)胞因子，因?yàn)樗鼈兊纳吲c臨床凝血功能、有無心力衰竭等并不一致，但與病情的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。專家意見認(rèn)為，目前針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需權(quán)衡利弊后使用，細(xì)胞因子風(fēng)暴靶向治療包括細(xì)胞因子拮抗治療、細(xì)胞因子前信號通路封閉治療等策略，常用的靶向治療藥包括IL-6拮抗劑、Janus激酶抑制劑等，靶向藥物可通過暫時抑制或調(diào)節(jié)機(jī)制及時阻斷失控的細(xì)胞因子風(fēng)暴，幫助患者度過危險期。但危重型患者往往多合并有細(xì)菌或真菌感染，細(xì)胞因子風(fēng)暴靶向治療可能會導(dǎo)致出現(xiàn)復(fù)雜的免疫局面，因此在使用細(xì)胞因子拮抗劑時要高度警惕。

恢復(fù)期血漿治療是通過采集新型冠狀病毒病康復(fù)者恢復(fù)期血漿，經(jīng)過嚴(yán)格的制備程序而獲得的安全具有高滴度的中和抗體，將其輸注給其他患者后以達(dá)到降低體內(nèi)病毒載量的目的。專家意見認(rèn)為，恢復(fù)期血漿治療適用于病情進(jìn)展較快、重癥和早期危重癥患者，但其療效和安全性尚有待進(jìn)一步臨床研究予以證實(shí)?；謴?fù)期血漿的治療原則、具體用法用量、不良反應(yīng)管理等在國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案（試行第二版）》中都做出了具體規(guī)定。此外，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科技攻關(guān)組還啟動了干細(xì)胞治療新型冠狀病毒病臨床研究應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目，目的是探索干細(xì)胞在新型冠狀病毒病臨床治療中的應(yīng)用。

劉又寧教授介紹，專家意見指出重癥新型冠狀病毒病患者可能會出現(xiàn)急性腎損傷（AKI），比例為3%～9%，應(yīng)積極尋找導(dǎo)致腎損傷的原因并及時給予糾正。引起AKI的原因有多種，包括低血容量、平均動脈壓過低導(dǎo)致腎灌注不足、感染、藥物等導(dǎo)致直接腎損害等，AKI處理原則可參考改善腎病患者預(yù)后國際基金會（KDIGO）2012臨床指南和2016拯救膿毒癥運(yùn)動指南等。由于嚴(yán)重低氧血癥及全身炎癥因子風(fēng)暴，1/4～1/3的危重型患者合并有膿毒癥休克及多器官功能衰竭，這類患者必要時可進(jìn)行血液凈化治療，有利于減輕炎癥因子風(fēng)暴。

專家意見強(qiáng)調(diào)，新型冠狀病毒病患者由于出現(xiàn)感染、發(fā)熱等癥狀以及部分患者進(jìn)展為ARDS，機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)并引起營養(yǎng)代謝障礙，因此需要進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)?！蛾P(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家建議》推薦了五階法實(shí)施營養(yǎng)治療，即膳食+營養(yǎng)教育、口服腸內(nèi)營養(yǎng)（ONS）、管飼腸內(nèi)營養(yǎng)、補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)（SPN）和全腸外營養(yǎng)（TPN）。新型冠狀病毒病患者常出現(xiàn)凝血功能異常，尤其是重型和危重型患者的凝血功能障礙更為明顯，所有重型、危重型患者都有發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風(fēng)險，因此如果沒有禁忌證均應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防。新型冠狀病毒病屬于中醫(yī)“疫”病，證候要素為“濕、毒、寒、熱、瘀、虛”，濕邪致病特征突出，主要病位在肺、脾，中醫(yī)藥治療需辨病與辨證相結(jié)合。

劉又寧教授介紹，專家意見最后提出了今后研究的六個重點(diǎn)方向，一是進(jìn)一步開展病毒追蹤溯源、變異演化、生物學(xué)特性、感染途徑等研究，為傳染病防控、疫苗及藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。二是加強(qiáng)SARS-CoV-2損害靶器官機(jī)制研究，如肺臟作為新冠病毒首先侵襲和主要的靶器官，病理及病理生理都發(fā)生了哪些變化等。三是開展疾病演化規(guī)律研究，包括從輕癥到重癥、危重癥的危險因素等。四是啟動有關(guān)干預(yù)措施和實(shí)施時機(jī)研究，包括抗病毒藥物療效、不良反應(yīng)、療程及適用人群，有創(chuàng)機(jī)械通氣及ECMO的給予時機(jī)和指征及其獲益等。五是制定合理規(guī)則指導(dǎo)臨床規(guī)范有序開展各項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)。六是加強(qiáng)能力建設(shè)，進(jìn)一步提高全社會應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的能力。

專家簡介

劉又寧，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院呼吸病研究所主任醫(yī)師，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會前任主任委員，長期從事臨床呼吸病學(xué)的醫(yī)療、科研、教學(xué)和保健工作，先后獲國家科技進(jìn)步獎二等獎、軍隊(duì)科技進(jìn)步獎二等獎、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎等多項(xiàng)，獲全國防治非典型肺炎優(yōu)秀科技工作者、全國優(yōu)秀科技工作者、全軍優(yōu)秀教師等榮譽(yù)稱號。