尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療腦出血的療效及對血清HIF-1α、NSE水平的影響

李莉，董海青，賀建輝，李鑫，田宇慧，韋秋紅

(保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 保定 071000)

腦出血是指由腦血管病變所致非創(chuàng)傷性血管破裂或損傷而引起的出血[1]。流行病學調(diào)查顯示，腦出血患者75%以上存在高血壓以及動脈粥樣硬化疾病[2]。腦出血患者血管病變發(fā)展速度較快，發(fā)病時血腫可壓迫局部神經(jīng)組織，并觸發(fā)局部炎癥級聯(lián)反應(yīng)。研究表明，炎癥級聯(lián)反應(yīng)可直接損傷內(nèi)皮細胞，使血管壁的光滑程度發(fā)生顯著改變，血栓形成風險顯著增加[3]。神經(jīng)生長因子是新型的臨床神經(jīng)營養(yǎng)藥物，其能促進神經(jīng)元細胞分化，改善新陳代謝能力，為患者的神經(jīng)元修復(fù)提供良好的營養(yǎng)供給[4]。尼莫地平可顯著改善腦出血患者的局部病灶部位的血液循環(huán)和血管痙攣，對促進腦細胞的新陳代謝能力具有重要意義[5]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)可通過與缺氧適應(yīng)基因結(jié)合，促進缺氧蛋白的轉(zhuǎn)錄，是低氧適應(yīng)以及病理反應(yīng)的重要基礎(chǔ)[6]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)在機體糖酵解過程中起重要作用[7]。目前，臨床治療腦出血較常用的藥物為神經(jīng)生長因子、尼莫地平，但關(guān)于尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療的研究較少。本研究旨在探討尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療腦出血患者的療效及對血清HIF-1α、NSE水平的影響，以為臨床治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年5月保定市第一中心醫(yī)院收治的120例腦出血患者的臨床資料，其中男69例，女51例，年齡30～45歲，平均(37±7)歲；體質(zhì)指數(shù)21.1～24.9 kg/m2，平均(23.2±1.4) kg/m2；腦出血量12.3～16.9 mL，平均(14.4±2.1) mL；文化程度：小學及以下39例，中學或中專37例，大專及以上44例。根據(jù)改良Rankin量表評分[8]標準，患者的改良Rankin量表評分為2～5分，平均(3.3±1.3)分。上述患者按照治療方法不同分為觀察組和對照組，每組60例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組腦出血患者的基礎(chǔ)資料比較

對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療；a為χ2值，余為t值

1.2納入與排除標準 納入標準：①自發(fā)性腦出血；②年齡18歲以上；③發(fā)病時間小于6 h；④格拉斯哥昏迷指數(shù)[9]6分以上。排除標準：①急性心功能不全、先天性心臟病、原發(fā)性心肌病等非冠狀動脈狹窄所致的心臟病；②腦血管??；③肝腎功能障礙；④自身免疫性疾??；⑤急性感染、慢性感染急性發(fā)作；⑥ 2型糖尿??；⑦活動性肺結(jié)核或惡性腫瘤；⑧已發(fā)生心力衰竭；⑨嚴重精神疾病。

1.3治療方法 兩組患者均采取抗凝血、減壓、控制顱壓，預(yù)防感染治療。對照組單獨使用尼莫地平(西安博愛制藥有限責任公司生產(chǎn)，批號：20160825)口服治療，每次40 mg，每日3次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子[廈門北大之路生物工程有限公司生產(chǎn)，批號：20160711，規(guī)格：18 μg(≥9 000 AU)/支]治療，每日1次，每次18 μg，靜脈滴注，4周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療2個療程。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)進行評定[10]：NIHSS評分改善程度在90%以上為治愈，NIHSS評分改善程度在46%～90%為顯著進步，NIHSS評分改善程度在18%～45%為好轉(zhuǎn)，NIHSS評分改善程度在18%以下為無效?？傆行?(治愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。分別記錄兩組患者治療前和治療后3、5、7、10 d的NIHSS評分，NIHSS評分總計42分，評分越高，說明患者的神經(jīng)功能損傷越嚴重[11]。

1.4.2實驗室指標 分別采集兩組患者的空腹肘部靜脈血4 mL，離心半徑15 cm、3 500 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的HIF-1α、NSE水平，試驗試劑購自上海羅氏診斷試劑公司(批號：20160502)，操作流程嚴格按照說明書進行；使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8水平，試劑購自上海酶聯(lián)生物有限公司(批號：20160411)，操作過程嚴格按照說明書進行；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的應(yīng)激指標[血清腎素、腎上腺素(adrenaline，E)、血管緊張素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)及去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)]變化，試劑購自上海羅氏診斷試劑公司(批號：20160430)，操作過程嚴格按照說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組[86.67%(52/60)比55.00%(33/60)](χ2=4.091，P=0.043)，觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組(Z=2.051，P=0.041)。見表2。

表2 兩組腦出血患者的臨床療效比較 (例)

對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療

2.2兩組患者的NIHSS評分比較 治療前，兩組患者的NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評分呈下降趨勢，且觀察組各時點間均低于對照組(P<0.01)。兩組NIHSS評分的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組腦出血患者治療前后NIHSS評分比較 (分，

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療

2.3兩組患者的血清HIF-1α、NSE水平比較 治療前，兩組患者的HIF-1α、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的HIF-1α、NSE水平均下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。兩組HIF-1α、NSE水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

組別例數(shù)HIF-1α治療前治療后NSE治療前治療后對照組604.56±0.222.06±0.9726.42±1.4315.89±1.79觀察組604.58±0.331.43±0.2926.21±1.219.85±1.81 組間F=12.332 P<0.001F=9.876 P<0.001 時點間F=10.243 P<0.001F=11.342 P<0.001 組間·時點間F=9.009 P<0.001F=9.348 P<0.001

HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子-1α；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療

2.4兩組患者的炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

2.5兩組患者的應(yīng)激指標比較 治療前，兩組患者的腎素、E、AngⅡ、NE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的腎素、E、AngⅡ、NE水平均升高，但觀察組低于對照組(P<0.01)。兩組腎素、E、AngⅡ、NE水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表6。

3 討 論

在腦出血患者的疾病進展過程中，由于腦血腫部位發(fā)生占位性病變[12]，導(dǎo)致局部病灶部位引發(fā)炎癥反應(yīng)，在炎癥因子以及應(yīng)激反應(yīng)的介導(dǎo)下患者大腦嚴重缺血，最終可造成患者的腦細胞死亡[13]。有專家認為，神經(jīng)功能損傷是造成患者的腦組織出現(xiàn)水腫的重要原因[14]。而在此過程中，炎癥因子發(fā)揮重要作用。腦出血的發(fā)生會造成周圍腦組織的炎癥反應(yīng)過度激活，機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，進而影響機體的下丘腦功能，下丘腦功能受到抑制后兒茶酚胺合成并參與神經(jīng)細胞的生長發(fā)育產(chǎn)生明顯的抑制作用，從而加重神經(jīng)功能的惡化[15]。在對腦出血患者的治療中，主要以增加局部血液循環(huán)能力以及改善患者的神經(jīng)功能損傷，提高患者的生活質(zhì)量為主[16]。而在臨床中，尼莫地平主要是通過改善患者血腫周圍缺血區(qū)域的血流，進一步促進局部血液循環(huán)功能的改善，同時對神經(jīng)損傷患者采用神經(jīng)生長因子治療，可促進患者神經(jīng)修復(fù)及再生，提高患者的治療效果[17]。

組別例數(shù)TNF-α治療前治療后IL-6治療前治療后IL-8治療前治療后對照組603.49±0.224.15±0.4441.42±12.4330.89±7.7999.24±19.3337.69±9.57觀察組603.39±0.212.11±0.4642.21±11.2115.85±7.8199.07±22.3511.67±3.55 組間F=9.110 P<0.001F=9.002 P<0.001F=9.012 P<0.001 時點間F=8.102 P<0.001F=8.012 P<0.001F=8.997 P<0.001 組間·時點間F=7.032 P<0.001F=7.899 P<0.001F=8.997 P<0.001

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL：白細胞介素；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療

組別例數(shù)腎素(ng/L)治療前治療后E(g/L)治療前治療后AngⅡ(ng/L)治療前治療后NE(g/L)治療前治療后對照組601.19±0.442.68±0.4324.76±4.1854.25±4.0618.01±4.6938.69±5.13223.52±36.29284.44±34.55觀察組601.16±0.431.84±0.4425.36±4.6546.27±4.7217.42±4.7526.36±4.69221.36±37.12242.62±27.99 組間F=7.021 P<0.001F=8.212 P<0.001F=12.234 P<0.001F=8.012 P<0.001 時點間F=8.778 P<0.001F=9.102 P<0.001F=12.098 P<0.001F=7.125 P<0.001 組間·時點間F=9.022 P<0.001F=11.022 P<0.001F=9.776 P<0.001F=8.176 P<0.001

E：腎上腺素；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；NE：去甲腎上腺素；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)生長因子進行治療

有研究認為在尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療腦出血的過程中，尼莫地平可以有效增強患者的局部血液循環(huán)能力，促進炎癥因子水平的新陳代謝能力，有利于改善患者的內(nèi)皮損傷[18-19]。本研究中，觀察組的治療效果顯著優(yōu)于對照組。大腦細胞對于局部的缺氧具有較強的敏感性，一旦患者的腦組織局部病灶部位氧消耗與氧供應(yīng)失衡，就會出現(xiàn)局部應(yīng)激反應(yīng)水平的升高。此時，局部病灶部位毛細血管的血清HIF-1α水平顯著升高[20]。血清NSE是一種酸性蛋白酶，其為神經(jīng)元及具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細胞所特有。有研究顯示，血清NSE水平的升高與神經(jīng)元的凋亡、腦損傷、認知能力下降等具有相關(guān)性[21]。當腦組織受損時，由于細胞膜的完整性受到破壞[22-23]，NSE被釋放出來并通過血腦屏障進入血液，因此能夠反映腦組織神經(jīng)元的損傷情況[24]。劉宇明等[25]研究顯示，血清NSE水平與患者的認知障礙程度密切相關(guān)，其與簡易智力狀態(tài)檢查量表評分呈負相關(guān)，NSE水平越高認知程度越嚴重。許樂宜等[26]采用常規(guī)用藥基礎(chǔ)聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血的結(jié)果顯示，患者NSE水平顯著降低，治療效果明顯提高。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的HIF-1α、NSE水平均下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)，提示尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療可顯著提高患者的認知功能。馬麗麗[27]采用尼莫地平治療腦出血的臨床療效顯著，炎癥因子水平顯著下降。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，與上述研究結(jié)果一致。表明隨著聯(lián)合治療的開展，患者腦組織的內(nèi)皮細胞以及神經(jīng)元細胞的功能恢復(fù)顯著，局部病灶部位神經(jīng)元細胞的新陳代謝能力增強，對提高患者的認知功能具有積極意義。在炎癥反應(yīng)過程中，內(nèi)皮細胞損傷釋放出大量的自由基[28]，這些自由基的聚集會引發(fā)患者一系列臨床癥狀[29]。而本研究中通過對患者的應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)分析可知，治療后觀察組患者的應(yīng)激反應(yīng)能力顯著下降，提示聯(lián)合用藥治療可顯著提升患者的應(yīng)激氧化清除能力，對腦出血患者治療效果的提升具有積極意義[30-32]。

綜上所述，腦出血患者采用尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)生長因子進行治療，能顯著下調(diào)血清HIF-1α、NSE水平及炎癥反應(yīng)，效果顯著。