動脈內(nèi)灌注維拉帕米與尼卡地平治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效比較

陳永軍，馮文

(三六三醫(yī)院神經(jīng)外科,成都 610041)

隨著數(shù)字減影血管造影成像技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，臨床中顱內(nèi)動脈瘤的檢出率越來越高，其中動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的確診率越來越高[1]。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是因腦底部或腦脊髓表面動脈瘤破裂所誘發(fā)，若病情繼續(xù)惡化會誘發(fā)出血性腦血管疾病，加重治療難度。腦血管痙攣(cerebral angiospasm，CVS)為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的并發(fā)癥，是患者致殘、致死的主要原因，因此臨床需采取措施防治CVS，但疾病治療難度較大[2-3]?！?H”治療方案為臨床傳統(tǒng)抗CVS方法，但缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，且有誘發(fā)肺水腫的風(fēng)險，目前已不再推薦應(yīng)用。血管內(nèi)介入治療為一種新型的抗CVS方法，臨床提出采用動脈瘤介入術(shù)后經(jīng)頸內(nèi)動脈灌注血管舒張劑用于舒張遠(yuǎn)端小動脈，是防治CVS的主要方法[4]。但關(guān)于血管舒張劑的選擇，臨床并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。常用的血管舒張劑為尼卡地平與維拉帕米，尼卡地平為新型選擇性作用于血管的第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可有效防治顱內(nèi)動脈術(shù)后CVS[4]。維拉帕米是一種非二氫吡啶類鈣通道阻滯，被臨床廣泛用于腦血管病、心律失常、心絞痛與高血壓的治療[5]。為進(jìn)一步明確動脈內(nèi)灌注不同藥物的應(yīng)用效果，本研究比較分析動脈內(nèi)灌注維拉帕米與尼卡地平治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年4月至2019年2月三六三醫(yī)院神經(jīng)外科收治的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后67例CVS患者的臨床資料。根據(jù)動脈內(nèi)灌注用藥不同分為對照組(30例)和觀察組(37例)。對照組男20例、女10例，年齡35～65歲，平均(50±6)歲；Hunt-Hess分級：Ⅱ級13例，Ⅲ級9例，Ⅳ級8例；腫瘤類型：前交叉動脈瘤5例，后交通動脈瘤4例，頸內(nèi)動脈交叉部動脈瘤6例，頸內(nèi)動脈床旁上動脈瘤3例，基底動脈小腦上感動脈瘤6例，胼周動脈瘤6例。觀察組男19例、女18例，年齡37～69歲，平均(49±5)歲；Hunt-Hess分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級10例，Ⅳ級12例；腫瘤類型：前交叉動脈瘤9例，后交通動脈瘤4例，頸內(nèi)動脈交叉部動脈7例，頸內(nèi)動脈床旁上動脈瘤7例，基底動脈小腦上感動脈瘤5例，胼周動脈瘤5例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得三六三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT檢查確診為動脈瘤破裂出血，且動脈瘤處于前循環(huán)，表現(xiàn)為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的意識障礙、偏癱、失語等；均實施顱內(nèi)動脈瘤開顱夾閉術(shù)；無維拉帕米、尼卡地平治注射應(yīng)用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院檢查心、肝、腎功能異常者；合并高血壓、糖尿病、慢性肺病、嚴(yán)重動脈硬化等全身疾??；陳舊性腦梗死、顱內(nèi)血腫形成；依從性差，不能積極配合研究者。

1.3方法 入院后，患者臥床休息、降顱壓，實施止血與應(yīng)用抗生素預(yù)防感染等基礎(chǔ)性治療，并注意觀察患者的生命體征，入院3 d內(nèi)盡快進(jìn)行手術(shù)治療。實施局部麻醉，先對患者進(jìn)行全腦血管造影，確定CVS的部位以及痙攣程度，優(yōu)先處理與全身癥狀相關(guān)責(zé)任血管。全身實施肝素化，應(yīng)用5 F導(dǎo)引管放入椎動脈內(nèi)或頸內(nèi)動脈，經(jīng)導(dǎo)引管進(jìn)行導(dǎo)引，于微絲引導(dǎo)下，微導(dǎo)管放入痙攣血管開顱右側(cè)大腦中動脈M1段部位。兩組均實施動脈瘤夾閉術(shù)。動脈瘤夾閉后，采用動脈內(nèi)灌注藥物。

對照組：動脈瘤夾閉后，采用尼卡地平(廣東粵龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20151025)與0.9%氯化鈉溶液混合，使手術(shù)野浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量輸液泵不斷向腦池內(nèi)灌注尼卡地平，劑量0.2 mg/h，持續(xù)7 d。觀察組：動脈瘤夾閉后，采用維拉帕米注射液(吉林津升制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20151022)與0.9%氯化鈉溶液10 mL進(jìn)行稀釋混合，使手術(shù)野持續(xù)浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量輸液泵不斷向腦池內(nèi)灌注維拉帕米注射液，劑量0.4 mg/h，持續(xù)7 d。

全程監(jiān)測患者的血壓與心電圖，微導(dǎo)管灌注用藥時應(yīng)盡量避免刺激血管而導(dǎo)致CVS加重。動脈瘤栓結(jié)束后，若發(fā)現(xiàn)明顯的M1段痙攣，還可直接將微導(dǎo)管退拉至痙攣部位用藥。

1.4觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的臨床療效。顯著改善：癥狀消失，腦中動脈血流速度下降至少20%；改善：癥狀基本消失，可自理生活，腦中動脈血流速度下降至少10%；無效：癥狀指標(biāo)無改善，甚至病情惡化加重[6]?？傆行?(顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。②兩組分別于治療前、治療第1天、第3天、第7天探測雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度。采用經(jīng)顱多普勒檢測雙側(cè)大腦中動脈，并對其平均血流速度進(jìn)行監(jiān)測評估?；颊呷∑脚P位，采用2 MHz探頭放于雙側(cè)顳窗，檢查雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度，取樣深度50～60 mm。根據(jù)大腦中動脈平均流速(>120 cm/s)進(jìn)行CVS診斷[7]，輕度：雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度為120～139 cm/s；中度：雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度為140～200 cm/s；重度：雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度>200 cm/s。③比較兩組患者治療前和治療第7天的平均動脈壓、心率和搏動指數(shù)。心搏指數(shù)為每搏心輸出量，是每平方米體表面積所測算的每搏輸出量，采用超聲心動圖測定。④隨訪6個月，對比兩組格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow outcome scale，GOS)，評估兩組患者的遠(yuǎn)期效果，劃分為恢復(fù)良好、輕度殘疾、重度殘疾、植物狀態(tài)、死亡5個級別[8]?；謴?fù)良好與輕度殘疾判定為預(yù)后良好，重度殘疾與植物狀態(tài)判定為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組[97.30%(36/37)比76.67%(23/30)](χ2=6.706，P=0.010)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=7.212,P<0.001)，見表1。

表1 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS患者臨床療效比較 (例)

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導(dǎo)管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

2.2兩組患者雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度比較 治療前，兩組雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療第1、3、7天，兩組雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度均呈先升高后降低的趨勢，觀察組各時點間均慢于對照組(P<0.05)，組間、時點間、組間和時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

組別例數(shù)治療前治療第1天治療第3天治療第7天對照組30106.2±3.1134.2±2.2146.1±2.0127.2±2.8觀察組37105.5±2.3115.2±2.0123.5±1.1108.4±3.4 組間F=21.254 P<0.001 時點間F=37.158 P<0.001 組間·時點間F=25.458 P<0.001

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導(dǎo)管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

2.3兩組平均動脈壓、心率、搏動指數(shù)水平比較 治療前兩組平均動脈壓、搏動指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療第7天兩組平均動脈壓、搏動指數(shù)均低于灌注前，觀察組低于對照組(P<0.05)，平均動脈壓和搏動指數(shù)的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；心率的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組患者預(yù)后效果比較 觀察組的預(yù)后良好率高于對照組[91.89%(34/37)比66.67%(20/30)](χ2=6.741，P=0.009)，觀察組預(yù)后效果優(yōu)于對照組(Z=4.678,P<0.001)，見表4。

組別例數(shù)平均動脈壓(mmHg)治療前治療第7天心率(次/min)治療前治療第7天搏動指數(shù)治療前治療第7天對照組30138±5125±682±680±71.58±0.681.25±0.22觀察組37138±4100±583±582±51.59±0.570.90±0.15 組間F=12.452 P<0.001F=1.254 P=0.075F=10.684 P<0.001 時點間F=11.385 P<0.001F=1.185 P=0.068F=10.485 P<0.001 組間·時點間F=10.485 P<0.001F=1.104 P=0.085F=11.254 P<0.001

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導(dǎo)管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米；1 mmHg=0.133 kPa

表4 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS患者預(yù)后效果比較 (例)

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導(dǎo)管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

3 討 論

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS中部分患者合并神經(jīng)功能障礙，是顱內(nèi)動脈瘤患者致殘、致死的主要病因。CVS是指多因素共同作用下導(dǎo)致的局部腦血管收縮，進(jìn)而誘發(fā)短暫性腦供血不足，患者臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、嘔吐，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，若處理不當(dāng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)遲發(fā)型缺血性腦損傷，進(jìn)一步出現(xiàn)腦組織缺氧缺血，嚴(yán)重者致殘、致死[9-10]。目前動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS的發(fā)生機制尚未明確。CVS治療目的在于防治腦缺血，避免顱內(nèi)動脈管腔再狹窄而降低腦血流量，此外，腦血流量還受血液黏度、血管長度、顱內(nèi)壓與血管直徑的影響，基于此理論，臨床提出予以傳統(tǒng)的3H療法。該療法通過改變血液黏度，提高血壓與血容量水平，增加腦血流量，但一些患者難以耐受，可能會出現(xiàn)水腫、稀釋性低鈉血癥等，一些患者經(jīng)3H治療后，仍表現(xiàn)為嚴(yán)重的CVS[11]，因此，該方法在臨床中應(yīng)用受限。

為進(jìn)一步提高CVS的治療效果，臨床不斷研究更為有效的治療方法，當(dāng)前臨床常用的治療方法為綜合治療、血管內(nèi)治療、局部血塊清除、針對血流動力學(xué)的治療、藥物治療。常規(guī)靜脈藥物治療CVS后，若患者合并嚴(yán)重神經(jīng)功能惡化，CVS表現(xiàn)明顯，建議實施血管內(nèi)介入治療，應(yīng)用效果顯著[12-13]。臨床主要采用鈣離子拮抗劑或動脈擴(kuò)張藥，如罌粟堿、維拉帕米、尼卡地平等，不同藥物的優(yōu)缺點不同[14-16]，罌粟堿為一種血管擴(kuò)張藥，其不足之處在于作用時間短，用藥后患者會出現(xiàn)血壓、心率下降、呼吸抑制等情況，影響老年患者的血管舒張[14]。尼卡地平應(yīng)用于動脈內(nèi)灌注治療CVS也可發(fā)揮一定作用，但藥效不持久，而且用藥后會降低血壓，若同時擴(kuò)血管，血壓下降會影響腦灌注，進(jìn)而誘發(fā)腦缺血，影響治療效果[17]。而維拉帕米為鈣通道阻滯劑，可阻滯細(xì)胞外鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，降低心肌耗氧量，同時發(fā)揮顯著的擴(kuò)張血管的效果[18]。

紀(jì)志偉和劉振坤[19]將64例蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS患者隨機分為對照組30例、觀察組32例，對照組給予維拉帕米灌注治療，觀察組采用尼莫地平聯(lián)合維拉帕米聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，觀察組聯(lián)合用藥后第1、3、7天的雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度慢于對照組，表明維拉帕米聯(lián)合尼莫地平可改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS患者的腦血流動力學(xué)。但關(guān)于維拉帕米與尼卡地平的相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，觀察組治療第1、3、7天的雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度慢于對照組，改善腦血流動力學(xué)的效果顯著。趙年[20]將維拉帕米用于動脈血管內(nèi)灌注預(yù)防CVS，結(jié)果表明用藥后CVS得到解除，血流恢復(fù)正常，治療前后的心率、平均動脈壓水平無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后的心率無明顯變化，觀察組治療后的平均動脈壓、搏動指數(shù)低于對照組，表明維拉帕米用于防治CVS效果顯著，不會影響患者心率水平。本研究隨訪6個月，觀察組預(yù)后良好率高于對照組，表明維拉帕米灌注用藥可改善遠(yuǎn)期效果。相較于尼卡地平，維拉帕米用藥后作用于毛細(xì)血管，防止灌注中中性粒細(xì)胞的滲入，改善患者遠(yuǎn)期效果更為確切。

綜上所述，脈內(nèi)灌注維拉帕米治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS近遠(yuǎn)期效果顯著，而且安全可靠。但仍需臨床加大樣本量、延長研究時間，保證研究的客觀性，以指導(dǎo)臨床治療。