尤瑞克林聯(lián)合阿替普酶對急性腦梗死的神經(jīng)功能及炎癥因子的影響

于亞亮 呂建周 徐品麗 馬 丹 余曉斐

河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000

急性腦血管病是世界上神經(jīng)內(nèi)科常見病、多發(fā)病，具有高致殘率及病死率，好發(fā)于中老年人，已趨于年輕化，是目前中國人死亡的第一位原因。急性腦卒中已成為嚴重的大眾健康問題，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前我國急性腦血管病患者人數(shù)長期居高不下，每年新發(fā)腦血管疾病患者約是200萬人，每年死于腦血管疾病的患者150萬～200萬，據(jù)統(tǒng)計，急性腦血管病患者中約70%為缺血性腦卒中患者 。急性腦梗死引起的神經(jīng)功能損害，對患者本人、其家庭及社會均會造成嚴重的經(jīng)濟及心理負擔。腦血流量的減少程度及再灌注恢復(fù)時間與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。當頭顱血管狹窄或閉塞后，責任血管范圍內(nèi)的腦組織會出現(xiàn)血流量明顯減少，繼而出現(xiàn)一系列的連鎖反應(yīng)，從而導(dǎo)致缺血區(qū)腦細胞的水腫壞死等不可逆損傷。近年來，特別是2018年缺血性腦卒中急性診治指南推薦腦梗死超急性期(<4.5 h)首選靜脈溶栓治療，但在現(xiàn)實狀況中，由于此項措施有非常嚴格的時間窗限制，且存在相當多的禁忌證，導(dǎo)致在臨床的使用過程中存在局限性；另外存在部分急性腦梗死患者靜脈溶栓后再次出現(xiàn)病情反復(fù)或加重，甚至出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)功能缺損癥狀，其原因可能與溶栓后缺血再灌注損傷或細微栓子脫落再次堵塞血管有關(guān)。因為以上種種原因，臨床上需要尋找更為安全且有效的治療缺血性腦卒中方法。

目前，腦側(cè)支循環(huán)的建立在國際神經(jīng)病學(xué)治療急性腦梗死的研究領(lǐng)域成為熱點。急性腦梗死的原因是由于各種原因的栓子堵塞顱內(nèi)血管致血管狹窄，導(dǎo)致顱內(nèi)供血不足從而引發(fā)腦組織缺血壞死[1]。腦側(cè)支循環(huán)主要分為三級：一級側(cè)支循環(huán)是指血流通過Willis環(huán)的途徑，主要包括大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、前交通及后交通動脈進行代償；二級側(cè)支循環(huán)是指血流通過各種軟腦膜動脈、眼動脈等吻合支進行代償；三級側(cè)支循環(huán)是指新生毛細血管[3]。大量臨床研究顯示，良好的腦血管側(cè)支循環(huán)不僅可以提高顱內(nèi)血管急診再通率[2-3]，同時還可以降低顱內(nèi)血管出血轉(zhuǎn)化風險[4]。目前臨床上常采用抗血小板聚集、他汀強化降脂治療、中成藥活血化瘀及營養(yǎng)神經(jīng)治療，還特別注重側(cè)支的建立及側(cè)支循環(huán)的改善。尤瑞克林注射液是目前臨床應(yīng)用最廣泛，通過改善側(cè)支循環(huán)來治療急性腦梗死的藥物，其主要成分是人尿激肽原酶，通過激活激肽原酶-激肽系統(tǒng)來發(fā)揮尤瑞克林藥理作用，其作用機制為可引起顱內(nèi)缺血區(qū)域小動脈的擴張，故而增加缺血腦組織的血液及能量供應(yīng)，從而改善缺血部位血管循環(huán)，同時促進缺血區(qū)域的血管再生[5]。因此，隨著腦側(cè)支循環(huán)開放治療的應(yīng)運而生，為我們臨床大夫開闊了缺血性腦卒中治療的新方向和思路。本文通過尤瑞克林與阿替普酶的聯(lián)合應(yīng)用，觀察其兩者對急性腦梗死患者的臨床療效，以及對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017-07—2019-12在河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科收治的72例急性腦梗死溶栓患者，采用隨機數(shù)表法將患者隨機分為2組，每組36例。觀察組男24例，女12例；年齡45～80(64.23±3.16)歲；并發(fā)癥：糖尿病13例，高血壓24例，高血脂10例，無并發(fā)癥6例。對照組男21例，女 15例；年齡47～81(64.45±3.27) 歲；并發(fā)癥：糖尿病11例，高血壓 28例，高血脂 12例；無并發(fā)癥8例。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入組標準：所有患者均為第一次急性腦梗死，均符合中華醫(yī)學(xué)會急性腦卒中診斷標準；且發(fā)病時間<4.5 h；NIHSS評分<15分，>6分；最近3個月無出血病史及出血傾向；無嚴重肝腎功能不全；簽署研究知情同意書。排除標準：(1)短暫性腦缺血發(fā)作；(2)既往曾有缺血性腦卒中史，但遺留神經(jīng)功能缺損，NIHSS評分>4分；(3)既往曾有腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血病史；(4)長期服用ACEI類藥物且無停用或替代其他藥物者；(5)存在對阿替普酶或尤瑞克林過敏病史。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。2組患者在年齡、性別、既往高血壓、糖尿病、冠心病等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料對比

1.2治療方法對照組接受抗血小板聚集，清除顱內(nèi)氧自由基、改善微循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、防止腦血管痙攣等對癥治療，并按照急性腦梗死篩選標準給予r-tPA(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進口藥品注冊證號 S20110051)泵入治療，使用方法為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，根據(jù)患者體質(zhì)量，計算使用劑量，靜推總劑量的10%，推注時間為 1 min，剩余90%于60 min內(nèi)微量泵泵入。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)治療，尤瑞克林0.15 PNA+100 mL 氯化鈉注射液(0.9%)，于30 min內(nèi)靜滴完畢，連續(xù)治療2周。

1.3評價方法及指標比較2組患者總有效率、神經(jīng)功能評分及炎癥因子水平。(1)觀察2組臨床療效。臨床療效評價標準：無效：NIHSS 評分降低<20%或升高；有效：NIHSS評分降低20%～49%；顯效：NIHSS評分降低50%～89%；痊愈：NIHSS 評分降低≥90%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)觀察2組治療前、治療2周后腦神經(jīng)功能恢復(fù)情況。采用神經(jīng)功能缺損評分量表(NHISS)評估腦神經(jīng)功能，包括意識、執(zhí)行指令、眼球運動、視野、面癱、上肢運動、下肢運動，每項 0～5 分，總分值越高提示腦功能恢復(fù)越差。(3)分別于治療前、治療后24 h內(nèi)抽取患者3 mL空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測C反應(yīng)蛋白、IL-6及降鈣素原水平。觀察并記錄患者在整個治療過程中各項生命體征，包括血壓、心率、血氧飽和度等，胃腸道刺激反應(yīng)，皮膚、黏膜過敏情況，上、下消化道出血等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效對比治療后觀察組痊愈12例，顯效13例，有效9例，總有效94.4%。對照組痊愈9例，顯效13例，有效5例，總有效率75%，對照組在痊愈率及總有效率均低于觀察組，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.22組治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)情況治療后 2組神經(jīng)功能較治療前均有好轉(zhuǎn)，NIHSS評分較前下降，同組治療前后比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組神經(jīng)功能恢復(fù)好于同期對照組，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.32組治療前后炎癥因子變化2組治療前炎癥因子比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療2周后，2組炎癥因子較治療前均有下降，同組治療前后比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組炎癥因子下降水平優(yōu)于同期對照組，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.52組均未見明顯不良反應(yīng)觀察組在應(yīng)用尤瑞克林注射液過程中出現(xiàn)一過性血壓降低(92/67 mmHg)，給予補充血容量及減緩輸液速度后自行好轉(zhuǎn)。

表2 2組臨床療效對比 [n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

表3 2組治療前、治療后2周NIHSS評分比較

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前對比，#P<0.05

3 討論

隨著我國民眾生活水平的提高及生活方式的改變，以及我國人口老齡化的到來，急性腦卒中目前已成為世界一大難題。根據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，目前急性腦血管疾病已成為最常見的人口死亡原因[6]。其具有高致殘、致死性，容易形成沉重的社會及家庭負擔。因此，急性腦梗死患者肢體、語言等神經(jīng)功能恢復(fù)完全與否成為本病的重中之重。研究顯示，急性腦梗死患者發(fā)病早期給予消除血栓、改善腦部血液循環(huán)、恢復(fù)腦組織血液灌注，可有效減輕腦部水腫及神經(jīng)損傷。根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)所制定的急性缺血性腦卒中治療指南，目前首選治療為溶栓治療，早期溶栓治療可以顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后生活水平。眾所周知，急性腦梗死患者在動脈血栓形成以后，缺血腦組織中央會發(fā)生壞死，其周圍可見面積更大的缺血半暗帶。缺血半暗帶具有可逆性，如能在最短時間內(nèi)恢復(fù)這部分區(qū)域的血液供應(yīng)，可以減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，并取得良好治療效果。缺血性腦卒中急性期挽救缺血半暗帶是溶栓治療的理論基礎(chǔ)。在溶栓時間窗內(nèi)進行溶栓治療，盡快恢復(fù)腦血流灌注，協(xié)助患者渡過腦水腫高峰期，從而降低病死率及致殘率。近20年來，溶栓治療在急性腦梗死的治療中得到了迅速發(fā)展[7]。約42%的患者在發(fā)病3個月時，相比原來的30%，應(yīng)用阿替普酶溶栓后獲得了良好的臨床結(jié)局[8]。但是在靜脈溶栓開通的血管中仍有約20%的患者會發(fā)生血管再次閉塞，其中發(fā)生在溶栓后24 h內(nèi)的最多。其導(dǎo)致血管再閉塞的因素諸多。首先血管存在原位狹窄，血流容易形成湍流，血管再通后容易再次形成血栓；其次阿替普酶半衰期較短，在溶栓過程中容易誘導(dǎo)高凝和血小板活化，使抗凝和促凝系統(tǒng)失衡，加之其溶栓效果維持時間較短；另外存在未被完全溶解的殘余血栓。以上原因均可導(dǎo)致血管的再次閉塞。因此，急性腦梗死患者從靜脈溶栓治療的臨床療效中獲益有限[9]。但由于溶栓治療有嚴格的時間窗要求，國內(nèi)大部分患者不能在時間窗內(nèi)就診，且溶栓存在禁忌證及其他一些主客觀條件限制，即使部分患者進行藥物或機械溶栓后，其顱內(nèi)缺血區(qū)域的血流再通也達不到預(yù)期，甚至導(dǎo)致再次閉塞的發(fā)生。因此，截止目前為止，動靜脈溶栓治療在全世界范圍內(nèi)仍未被廣泛有效合理地應(yīng)用[10]。

表4 2組治療前、治療后2周炎癥因子對比

注：與對照組相比，P<0.05

自從阿替普酶進入臨床以來，即為臨床常用的溶栓藥物，其作用機制為被激活后誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，消除富含纖維蛋白的血栓，抑制血小板聚集，降低側(cè)支循環(huán)阻力，進而改善患者微循環(huán)，增加患者腦部血流量，恢復(fù)梗死部位的血液供應(yīng)，降低患者神經(jīng)損傷。臨床上存在大量靜脈溶栓，甚至機械溶栓、取栓后再發(fā)加重患者，故溶栓后預(yù)防再次加重尤為重要。良好的側(cè)支循環(huán)不僅可以提高急性血管再通率，同時還可以降低其出血轉(zhuǎn)化風險。若患者顱內(nèi)大血管供血動脈發(fā)生嚴重狹窄或閉塞，部分血流則可以通過側(cè)支血管、新生血管網(wǎng)等其他血管進行吻合，從而使缺血區(qū)存在灌注和代償；即側(cè)支循環(huán)血管越豐富，對患者神經(jīng)功能恢復(fù)越有利。良好的側(cè)支循環(huán)可以降低嚴重頸動脈狹窄患者發(fā)生卒中的風險[11-13]。尤瑞克林(人尿激肽原酶) 主要提取于人體新鮮尿液，是由238個氨基酸組合而成的糖蛋白，它通過激活激肽系統(tǒng)來發(fā)揮相應(yīng)的化學(xué)效應(yīng)[14]。正常人體組織中只有β2受體，而患者在發(fā)生急性缺血性腦卒中后，則會在顱內(nèi)缺血部位誘導(dǎo)生成β1受體；尤瑞克林注射液的作用，則為通過激活激肽系統(tǒng)[15-16]，將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和胰激肽，并且和β1受體相結(jié)合，生成 NO，使得顱內(nèi)缺血部位血管平滑肌舒張，選擇性擴張顱內(nèi)缺血區(qū)域的腦血管，增加顱內(nèi)缺血區(qū)域的腦血流量及灌注，減少其缺血半暗帶的擴大，并提高缺血腦組織的葡萄糖供應(yīng)和氧氣的攝取[17]，從而具有一定的靶向性[18]。即尤瑞克林注射液可有效促使激肽原轉(zhuǎn)化為激肽，生成NO，從而達到擴張腦血管，改善顱內(nèi)動脈側(cè)支循環(huán)的效果。ZHANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者，可刺激機體釋放大量炎癥應(yīng)激因子，這些炎癥因子在體內(nèi)相互拮抗，此消彼長，炎癥應(yīng)激因子水平的變化加劇了顱內(nèi)神經(jīng)水腫，導(dǎo)致了局部血流障礙。故良好的側(cè)支循環(huán)，血液供應(yīng)可以間接地減少急性腦梗死患者炎癥因子的釋放。本研究中，尤瑞克林觀察組總有效率達到 94.4%，NIHSS 評分較對照組也呈顯著降低，炎癥因子較對照組下降更為明顯，證實尤瑞克林能顯著改善急性腦梗死患者預(yù)后，建立有效側(cè)支循環(huán)，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。觀察組出現(xiàn)1例患者應(yīng)用尤瑞克林過程中出現(xiàn)臉色蒼白，大汗淋漓，血壓下降(92/67 mmHg)情況，給予大量補液后血壓逐漸上升，無嚴重后果；另外國內(nèi)也有相關(guān)文獻報道，在輸注尤瑞克林(人尿激肽原酶) 后體位的變化或者同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用情況下可出現(xiàn)血壓下降等不良反應(yīng) 。2組均未見明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。

尤瑞克林聯(lián)合阿替普酶對于急性腦梗死安全有效，利于改善臨床預(yù)后，緩解炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)缺損，進而提高生活質(zhì)量。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，尤瑞克林作為一種改善患者顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)，恢復(fù)顱內(nèi)血流灌注，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)的新藥，未來還需增加樣本量進行多中心研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實其安全性、有效性。