阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺密集方案治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤

劉增進(jìn) 孫紅衛(wèi) 宋振宇 郭社衛(wèi) 高 明 周?chē)?guó)勝 劉獻(xiàn)志

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中惡性膠質(zhì)瘤約占所有的膠質(zhì)瘤的一半以上，惡性程度高，生存期短，復(fù)發(fā)率高[1-2]。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，嘗試替莫唑胺密集化療或應(yīng)用順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、伊立替康等藥物化療效果并不理想[3]。

膠質(zhì)瘤分子病理是目前膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，MGMT啟動(dòng)子甲基化水平、1p/19q缺失狀態(tài)以及IDH1突變狀態(tài)等是目前判斷腫瘤治療效果和預(yù)后的重要分子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是腫瘤微環(huán)境內(nèi)參與腫瘤新生血管生成的一個(gè)重要細(xì)胞因子，VEGF/VEGFR是目前惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一[4]。VEGF/VEGFR在膠質(zhì)瘤中存在高表達(dá)，且和預(yù)后相關(guān)[5]，貝伐單抗就是針對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行膠質(zhì)瘤治療的藥物之一，雖然取得了一定的療效，但效果并不顯著[6-7]。

阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以高度選擇的結(jié)合于VEGFR2，阻斷VEGF/VEGFR2的信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)，已經(jīng)被證實(shí)在多種腫瘤的治療中其有良好的抗腫瘤效應(yīng)[11]。目前，阿帕替尼亦逐漸被應(yīng)用到復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療中，不過(guò)均為散在報(bào)道[12-13]。本研究觀察應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺密集方案治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料對(duì)2015-09―2017-12在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的45例復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療，其中男25例，女20例，年齡21～71歲，平均43.13歲。所有患者均接受過(guò)常規(guī)放療和同步替莫唑胺化療(stupp方案治療)治療，且經(jīng)術(shù)后病理和影像資料證實(shí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)。根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)后選擇治療方案的不同，分為替莫唑胺密集方案15例，單純應(yīng)用阿帕替尼15例，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺密集方案(聯(lián)合治療組)15例。3組一般情況比較無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1)。各組患者治療前均詳細(xì)告知治療方案和可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并在治療前簽署化療治療同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并進(jìn)行監(jiān)督。

表1 3組一般資料比較

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)證實(shí)為常規(guī)治療后復(fù)發(fā)；(2)MGMT甲基化狀態(tài)檢測(cè)為陽(yáng)性；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重其他器官疾病；(2)病情危重預(yù)計(jì)生存期<2個(gè)月的患者；(3)由于無(wú)MGMT甲基化患者影響替莫唑胺治療的觀察。排除MGMT甲基化狀態(tài)檢測(cè)陰性患者。

1.3治療方法替莫唑胺組采用替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160083)密集治療方案[口服替莫唑胺150 mg/(m2·d)，隔周口服7 d，一個(gè)周期28 d，第1～7天和第15～21天口服]；阿帕替尼組口服甲磺酸阿帕替尼(艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 批準(zhǔn)文號(hào)：H20140102)500 mg/d進(jìn)行治療；聯(lián)合治療組采用口服甲磺酸阿帕替尼和替莫唑胺密集方案聯(lián)合治療。治療過(guò)程中根據(jù)患者的臨床癥狀給予格拉司瓊或甲氧氯普胺減輕消化道反應(yīng)，根據(jù)影像資料顯示的腫瘤周?chē)[程度給予甘露醇、甲強(qiáng)龍(甲潑尼龍琥珀酸鈉)或地塞米松等藥物減輕水腫，其他如癲癇頭痛等給予對(duì)癥治療。治療期間對(duì)血壓、肝腎功能和血、尿常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.4觀察指標(biāo)(1)治療2周后，觀察評(píng)估各組日常生活功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)、精神智力狀態(tài)評(píng)分(MMSE)的變化。(2)治療1個(gè)月后復(fù)查磁共振，測(cè)量增強(qiáng)軸位像腫瘤最大直徑(cm)、橫徑(cm)及冠位像腫瘤最大高度(cm)，以及Flair像腫瘤周?chē)[最大直徑在治療1個(gè)月前后的變化，測(cè)量腫瘤體積和水腫的方法記錄腫瘤大小(cm3)和水腫程度(水腫指數(shù)：EI)變化。根據(jù)1個(gè)月內(nèi)影像資料的變化，觀察完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)、穩(wěn)定未進(jìn)展(SD)、病情進(jìn)展(PD)，評(píng)估各組患者的客觀緩解率(ORR：CR+PR)和臨床獲益率(CBR：CR+PR+SD)。見(jiàn)表2。(3)連續(xù)治療20個(gè)月，記錄并統(tǒng)計(jì)各組患者的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。(4)觀察和檢測(cè)藥物的不良反應(yīng)，在治療過(guò)程中，觀察檢測(cè)阿帕替尼的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、血壓升高、蛋白尿、惡心嘔吐胃腸道反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng)等。

2 結(jié)果

2.1治療2周評(píng)估各組患者KPS、MMSE變化治療2周后，阿帕替尼治療組和聯(lián)合治療組MMSE評(píng)分提高程度明顯大于單純替莫唑胺治療組(6.07±1.28 vs 2.40±1.68，P<0.000 1；7.20±1.66 vs 2.40±1.68，P<0.000 1)，雖然聯(lián)合治療MMSE升高優(yōu)于單純阿帕替尼治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.055)(圖1A)。治療2周后，阿帕替尼治療和聯(lián)合治療KPS評(píng)分的提高亦是明顯大于單純替莫唑胺治療組(12.67±4.58 vs 6±5.07，P=0.001 9；17.33±7.04 vs 6±5.07，P=0.000 2)，然而聯(lián)合治療和單純阿帕替尼治療之間KPS評(píng)分的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.052 6)(圖1B)。

圖1 治療2周后3組患者治療效果比較Figure 1 Comparision between 3 groups after two weeks of therapy

2.2治療1個(gè)月后腫瘤大小及瘤周水腫程度變化對(duì)水腫指數(shù)(EI)進(jìn)行觀察測(cè)量：?jiǎn)渭兲婺虬访芗桨附M水腫水腫范圍雖略有減小，減小程度明顯不如阿帕替尼和聯(lián)合治療(1.63±1.44 vs 4.01±1.55，P=0.000 4；1.63±1.44 vs 5.64±2.05，P<0.000 1)，與單純阿帕替尼治療相比，聯(lián)合治療水腫減小的更為顯著(P=0.026 4)(圖2A)。

對(duì)腫瘤大小進(jìn)行測(cè)量，與單純替莫唑胺治療比較，阿帕替尼治療和聯(lián)合治療組腫瘤縮小更明顯[(48.68±25.97)cm3vs (16.72±11.59)cm3，P=0.000 5；(60.23±33.27)cm3vs (16.72±11.59)cm3，P<0.000 1]；阿帕替尼治療和聯(lián)合治療相比，腫瘤縮小程度的差異并不顯著(P=0.3951)(圖2B)。

圖2 3組患者治療1個(gè)月后腫瘤大小和瘤周水腫的差異Figure 2 The differences of tumor sizes and EI between 3 groups after one-month therapy

2.3治療1個(gè)月后的治療效果評(píng)估3組患者中，聯(lián)合治療組的臨床客觀緩解率好于單純替莫唑胺治療組(χ2=5.400，P=0.020 1)；單用阿帕替尼和替莫唑胺相比，客觀緩解率差異不明顯(χ2=2.727，P=0.098 6)。阿帕替尼治療組的總體臨床獲益率和單純替莫唑胺治療相比無(wú)顯著差異(χ2=2.400，P=0.121 3)，聯(lián)合治療組臨床獲益率明顯好于替莫唑胺治療組(χ2=3.968，P=0.047)。見(jiàn)表2。

表2 治療1個(gè)月后3組治療效果比較

2.43組總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期比較持續(xù)治療20個(gè)月，阿帕替尼治療組的總體生存期(11.13±4.52)月和單純替莫唑胺治療組(8.73±5.57)月相比無(wú)顯著性差異(P=0.183 3)；而聯(lián)合治療(14.27±4.77)月較單純替莫唑胺治療相比明顯延長(zhǎng)(P=0.011 9)(圖3A)。3組無(wú)進(jìn)展生存期，和單純替莫唑胺治療組(5.27±3.79)月相比，阿帕替尼治療(9.07±4.04)月和聯(lián)合治療(11.87±4.78)月無(wú)進(jìn)展生存期明顯得到延長(zhǎng)(P=0.015 8、0.001 2)；聯(lián)合治療組相比阿帕替尼治療組雖略有延長(zhǎng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084 5)(圖3B)。

圖3 持續(xù)治療 20個(gè)月觀察3組患者的總生存率(OS)和無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)Figure 3 Differences of OS and PFS in 3 groups

2.5不良反應(yīng)本組患者主要不良反應(yīng)為服藥期間血壓升高、消化道反應(yīng)(惡心不適、食欲下降、便秘等)、骨髓抑制(白細(xì)胞降低、血小板下降等)，以及手足皮疹、瘙癢、脫屑、皸裂以及一過(guò)性蛋白尿，反應(yīng)均較輕微，藥物對(duì)癥治療后，很快得到控制和改善。見(jiàn)表3。

表3 阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)

3 討論

對(duì)于復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案治療[14]，對(duì)于拒絕再次手術(shù)或者不適合再次手術(shù)的患者，替莫唑胺密集治療方案是常用的治療方案之一，然而替莫唑胺治療存在MGMT啟動(dòng)子甲基化水平依賴，而且長(zhǎng)遠(yuǎn)療效并不理想[1，15-16]。

VEGF在腫瘤新生血管形成和腫瘤進(jìn)展中起重要作用[17-18]。阻斷VEGF-VEGFR信號(hào)通過(guò)可降低腫瘤血管通透性，減少腫瘤新生血管生成，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)，并可以協(xié)同增加化療藥物的藥物效應(yīng)[20]。惡性膠質(zhì)瘤是富含新生血管的腫瘤，VEGF高表達(dá)，和其受體VEGFR2結(jié)合，可以促使膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、浸潤(rùn)[5]。針對(duì)抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路進(jìn)行膠質(zhì)瘤治療，如貝伐單抗、索拉非尼等藥物雖然也取得了一些療效，但是效果并不顯著[20]。阿帕替尼可以高選擇性作用于VEGFR2阻斷VEGF-VEGFR信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[21-22]，可以有效抑制VEGFR2/RAF/MEK/ERK及P13K/AKT/mTOR通路，降低腫瘤相關(guān)蛋白Slug、snail和MMP9的表達(dá)，抑制VEGFR介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[8-10]。VEGFR2證實(shí)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞高表達(dá)，而且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿帕替尼可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并協(xié)同增加替莫唑胺的抗腫瘤效應(yīng)[23]。

本研究顯示，替莫唑胺密集方案聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，患者M(jìn)MSE、KPS在短期內(nèi)得到明顯改善，瘤周水腫明顯減輕，且較單純應(yīng)用替莫唑胺密集方案，無(wú)進(jìn)展生存期得到延長(zhǎng)，總體生存期亦有所延長(zhǎng)(圖1～3)。阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺密集方案治療效果略優(yōu)于單純使用阿帕替尼，更明顯優(yōu)于單純使用替莫唑胺的治療，且聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于單純阿帕替尼治療組(但無(wú)顯著性差異，估計(jì)與樣本量較少有關(guān))，證實(shí)阿帕替尼可以增強(qiáng)替莫唑胺的抗腫瘤效應(yīng)，或部分逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者對(duì)替莫唑胺的耐藥性[23]。應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療后，患者短期內(nèi)癥狀明顯改善，有效改善臨床癥狀緩解率。

本次入組病例較少，針對(duì)單純IDH1野生、突變，1p/19q缺失或未缺失，以及MGMT啟動(dòng)子甲基化陰性患者未進(jìn)行充分、深入的探討和研究。事實(shí)上，針對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化陰性的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，也有部分患者進(jìn)行了阿帕替尼治療，也顯示了較好的短期治療效果，但病例較少，需要進(jìn)一步增加患者樣本數(shù)量探討在IDH1野生、突變，1p/19q缺失或未缺失或MGMT啟動(dòng)子甲基化陰性患者中不同分組的治療情況。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突