基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥外治放射性皮炎的用藥規(guī)律研究

王青 吳顯文 何健 王珊 岳佳佳 蔡琳琳

[摘要] 目的 探討并挖掘臨床上中醫(yī)藥外治方劑治療放射性皮炎的用藥規(guī)律及組方特點(diǎn)。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1977年7月～2019年9月），收集并整理有關(guān)中醫(yī)藥外治放射性皮炎的文獻(xiàn)，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（TCMISS）軟件（V2.5）建立統(tǒng)一規(guī)范的方劑數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘。 結(jié)果 通過篩選，得到明確中醫(yī)藥外治法治療放射性皮炎的方劑61首，涉及藥物76味，其中寒、溫藥性，苦、甘藥味所占比例較大，歸經(jīng)出現(xiàn)頻率較高的是肝、脾、心經(jīng)，使用頻次排名前三的藥物是冰片、黃柏、紫草，使用頻次最高的藥物組合依次為冰片-黃柏、冰片-紫草、黃芩-黃柏、黃連-黃柏，挖掘出核心藥物組合10個(gè)，新處方5首。 結(jié)論 目前已知的中醫(yī)外治放射性皮炎的方劑以清熱燥濕、涼血解毒止痛為主，兼有生肌斂瘡、益氣養(yǎng)陰等，其核心藥物組及新處方可為放射性皮炎的理論研究、新藥開發(fā)及臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 放射性皮炎;中醫(yī)外治;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);用藥規(guī)律

[中圖分類號(hào)] R242? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（c）-0163-05

Study on the rule of traditional Chinese medicine in the treatment of radiation dermatitis based on data mining

WANG Qing1，2? ?WU Xianwen2? ?HE Jian3? ?WANG Shan1，2? ?YUE Jiajia1，2? ?CAI Linlin2

1.School of Clinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing? ?100029， China; 2.Department of Oncology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing? ?100091， China; 3.Office of Drug Clinical Trial Organization， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing? ?100053， China

[Abstract] Objective To explore and discuss the therapeutic rules and characteristics of traditional Chinese medicine external prescription for radioactive dermatitis. Methods The literatures of CNKI， Wanfang data knowledge service platform， and VIP database （from July 1977 to September 2019） were searched by computer. The literatures related to external treatment of radioactive dermatitis by traditional Chinese medicine were collected and sorted out. Traditional Chinese medicine inheritance support system software （V2.5） was applied to establish a unified standard prescription database， and relevant data mining was carried out. Results Through screening， 61 formula of traditional Chinese medicine external treatment for radioactive dermatitis were obtained. Among them， 76 medicinal herbs were involved， among which， cold and warm medicinal herbs， bitter and sweet medicinal herbs account for a larger proportion， and liver， spleen and heart meridians were the ones with a higher frequency of meridian return. The top three drugs used in frequency were Borneolum Syntheticum， Cortex Phellodendri， Radix Lithospermi， the most frequently used drug combination was Borneolum Syntheticum-Cortex Phellodendri， Borneolum Syntheticum-Radix Lithospermi， Radix Scutellariae-Cortex Phellodendri， Rhizoma Coptidis-Cortex Phellodendri， excavating 10 core drug combinations and 5 new prescriptions. Conclusion The currently known prescriptions for the treatment of radiation dermatitis are mainly for clearing away heat-evil and dispelling dampness， cooling blood， detoxifying and relieving pain， as well as promoting granulation and astringing sores， benefiting qi and nourishing yin， etc. The core drug group and new prescription can provide reference for theoretical research， new drug development and clinical treatment of radioactive dermatitis.

[Key words] Radiation dermatitis; External treatment of traditional Chinese medicine; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Prescription rule

放射治療（RT）已成為包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的常用治療手段[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)60%～70%的惡性腫瘤患者需接受RT，且通常會(huì)經(jīng)歷急性和/或慢性皮膚變化，有研究表明，多達(dá)85%的患者會(huì)出現(xiàn)中至重度皮膚反應(yīng)[2]。放射性皮炎（RD）即是RT后常見的不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)可見紅斑、色素沉著、干燥脫皮、皮膚緊繃感、痛癢感、水腫、脫屑，甚則流血潰瘍、萎縮和壞死[3]。RD的發(fā)生極大降低了患者生活質(zhì)量，影響治療信心，嚴(yán)重的皮膚感染等癥狀甚至影響RT劑量、療程等，間接減弱了腫瘤有效控制率，影響生存期[4]。整理近年來對(duì)RD的報(bào)道，治療上西醫(yī)有用糖皮質(zhì)激素抗炎、超氧化物歧化酶抗自由基、三乙醇胺乳膏水合保濕、重組人表皮生長因子以及維生素B12等促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)、加速愈合等療法[5]。許多學(xué)者對(duì)以上藥物的防治效果進(jìn)行了研究，但評(píng)價(jià)不一，部分藥物存在過敏、長期應(yīng)用的耐藥性等不良反應(yīng)[5]。運(yùn)用中醫(yī)藥外治法治療本病的報(bào)道逐漸增多，為了深度探索祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥對(duì)于RD的治療價(jià)值，本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（TCMISS）（V2.5），應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床治療RD的中藥外用方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1 處方來源及檢索

收集納入的文獻(xiàn)來自中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，搜索時(shí)限為1977年7月～2019年9月。通過對(duì)“放射性皮炎、放射性皮損、放射性皮膚損傷”進(jìn)行主題詞檢索，以及將其分別與“中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合”等主題詞組合進(jìn)行全文檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合外治RD的臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)，以及含有中醫(yī)外治方藥辨證論治RD的名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案介紹等文獻(xiàn)，所收錄處方中的藥物組成明確且劑量完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于RD病因病機(jī)等理論探討型文獻(xiàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn);單純西醫(yī)治療或中醫(yī)內(nèi)服方劑的文獻(xiàn);使用非藥物療法如僅護(hù)理或心理疏導(dǎo)的文獻(xiàn);多篇文獻(xiàn)重復(fù)出現(xiàn)或使用同一方劑者，視為一篇有效文獻(xiàn);僅提及方劑名稱沒有具體藥物，或方劑藥物、劑量記載不完整者。符合以上任意一項(xiàng)即可排除。

1.3 處方錄入與核對(duì)

按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選后的數(shù)據(jù)錄入TCMISS（V2.5），并以《中醫(yī)大詞典》《中藥學(xué)（全國“十二五”高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材）》等書籍為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)涉及的中藥名稱采取規(guī)范化處理，如“炙甘草、生甘草”統(tǒng)一為“甘草”。所有數(shù)據(jù)錄入完成后，由專人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核與校對(duì)，以減少誤差保證最終結(jié)果的可靠性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

首先對(duì)相關(guān)用藥進(jìn)行中藥藥物分析，采用TCMISS中的統(tǒng)計(jì)報(bào)表功能，在模塊中選擇“基本信息統(tǒng)計(jì)”，再依次點(diǎn)擊“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”即可得到相關(guān)信息。然后進(jìn)入數(shù)據(jù)分析板塊，選擇“方劑分析”模塊進(jìn)行組方分析，包含“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”及“新方分析”。統(tǒng)計(jì)分析方法采用系統(tǒng)自帶的頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜熵聚類、改進(jìn)的互信息法等計(jì)算方式[6]。

2 結(jié)果

本研究共納入60篇文獻(xiàn)，61首處方，76味藥物。

2.1 藥物頻次分析

對(duì)出現(xiàn)的76味中藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用頻次排在前6位的依次為冰片、黃柏、紫草、黃連、大黃、黃芩，出現(xiàn)頻次在7次以上的有14味藥物，將結(jié)果中頻次≥5的中藥按頻率依次排列，見表1。

2.2 性、味、歸經(jīng)分析

中藥有寒、熱、溫、涼、平之性，統(tǒng)計(jì)76味藥物的總用藥頻次是277，其中寒性所占比例最大，為66.06%，其次是溫性，未見熱性，見表2。藥味有酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀之分，由于一種藥物可以同時(shí)兼?zhèn)涠喾N藥味，故統(tǒng)計(jì)76味藥物的藥味共401次，苦味和甘味占比較多，辛味和咸味居中，澀味和酸味很少，見表3。所用藥物中歸經(jīng)頻次排名前6位的依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)，見表4。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的RD方劑組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)為10，置信度設(shè)為0.6，點(diǎn)擊“用藥模式”出現(xiàn)常用藥對(duì)4組，包含藥物5個(gè)，見表5。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”導(dǎo)出關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)2組，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”即指當(dāng)出現(xiàn)“->”左側(cè)的藥物時(shí)，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率，結(jié)果見表6。網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律

2.4.1 藥物關(guān)聯(lián)度? 根據(jù)研究的處方數(shù)量，結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)為8，懲罰度定為2。首先進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.025的藥對(duì)列表，見表7。

2.4.2 核心組合分析? 然后基于以上述藥物間的關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演算出3味或4味藥的核心組合10個(gè)，見表8。

2.4.3 新處方分析? 最后在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到5個(gè)新的候選處方，具體如下：紫草、當(dāng)歸、黃芪、蒲公英、黃連;沒藥、黃柏、血竭、珍珠;沒藥、血竭、蝸牛、兒茶;蜂蜜、大黃、槐花、蒼術(shù);珍珠、血竭、枸杞子、蝸牛。見表9。新方網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

3 討論

目前，RD皮膚損傷情況按RTOG/EORTC合作組織損傷分級(jí)系統(tǒng)，將皮膚反應(yīng)分為以紅斑、色素沉著、脫毛、脫皮為主要表現(xiàn)的早期反應(yīng)和以皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、組織纖維化、壞死為主要表現(xiàn)的晚期反應(yīng)[7-8]。放射線作用于腫瘤細(xì)胞，在破壞其染色體、干擾其增殖的同時(shí)也會(huì)對(duì)周圍正常組織產(chǎn)生殺傷作用。電離輻射會(huì)使細(xì)胞核內(nèi)DNA吸收輻射能產(chǎn)生損傷，對(duì)DNA合成、細(xì)胞分化及新陳代謝產(chǎn)生影響，甚或?qū)е峦蛔僛9]。同時(shí)，放射線可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因的激活，如B淋巴細(xì)胞瘤-2家族基因和P53基因[10];另外，多種細(xì)胞因子對(duì)創(chuàng)面的修復(fù)及愈合發(fā)揮著重要作用，有研究表明，放射線可以導(dǎo)致生長因子的低表達(dá)，如皮膚角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子-α和β1、角質(zhì)細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子1和2等[11]。放射野內(nèi)的皮膚組織可產(chǎn)生組胺類物質(zhì)，使局部的皮膚血管擴(kuò)張，管壁通透性增加，并伴有炎性細(xì)胞浸潤，故局部皮膚可見充血性反應(yīng)、紅斑或糜爛、潰瘍[12]。

中醫(yī)認(rèn)為，RD屬于“丹、燒燙傷、瘡瘍”的范疇，多火熱毒邪、燥邪侵害人體[13]。病機(jī)大致包含三個(gè)階段：燥邪偏盛，干于皮膚;熱毒蘊(yùn)結(jié)，血熱稽留，外發(fā)肌腠;氣血凝滯，濕瘀互結(jié)，損及氣陰。劉完素的《素問玄機(jī)原病式》“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”，放射線照射皮膚產(chǎn)生燥熱毒邪的同時(shí)，也會(huì)損傷陰液，致營衛(wèi)失和，血行失常，脈絡(luò)阻塞，出現(xiàn)灼痛、瘙癢感，另外由于癌病本身即有氣、血、痰、濕夾雜而成的癌毒因素在內(nèi)，現(xiàn)熱毒相合郁于肌膚可致紅腫，濕熱相合可致皮膚發(fā)泡、水皰樣變，瘀熱相合可見皮膚瘀斑等表現(xiàn)，故燥、熱、毒、濕、瘀既是RD的病因，又是病理產(chǎn)物[14]。因此治療上多采用清熱解毒、燥濕、化瘀通絡(luò)、涼血生肌之法。目前本病的治療多以局部外治為主，其優(yōu)勢(shì)在于提高局部藥物濃度，直達(dá)病所。本研究結(jié)果顯示，外治本病多以清熱燥濕、涼血解毒為法。文章所涉及的藥物并不多，考慮因外治藥物多精而專，指向明確。

具體分析，藥性以寒居多，溫、平次之，治熱以寒，用寒涼之品可祛其邪熱，又用藥以適為度，故防其涼遏太過，常佐以溫、平之品，統(tǒng)計(jì)中未見熱性藥物，分析可知本病中放射線為熱損傷，屬火熱毒邪，恐助其熱，故避之。藥味以苦、甘、辛為主，《素問·至真要大論》言：“燥淫于內(nèi)，治以苦溫，佐以甘辛，以苦下之。”苦味能瀉，甘能緩能補(bǔ)，辛能行能散，與上述藥性結(jié)合來看，在廣泛運(yùn)用苦寒藥防治RD的同時(shí)又不悖制劑調(diào)和之理，配以甘辛溫之品，亦符合內(nèi)經(jīng)旨意。歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)為多，縱觀RD病機(jī)，無論是燥邪傷陰，還是熱灼津液，陰虛這一病機(jī)是關(guān)鍵一環(huán)，肝為藏血之臟，血屬陰，血虛?？梢婈幪?，陰虛亦可見血虛，后易見血（陰虛）熱化燥，陰虛血燥并存[15]，故滋肝陰、清肝熱、疏肝氣之品或可出現(xiàn)在方藥中;心主神明，心血虛神失所養(yǎng)則煩躁，“諸痛癢瘡，皆屬于心”皮膚可見異常感覺;脾主四肢肌肉，土虛難生肺金，衛(wèi)表不固，皮毛宣暢不利，脾氣不運(yùn)，濕邪內(nèi)生，易夾痰熱瘀毒，壅塞肌膚，潰破難斂。從藥物的使用頻次來看，提煉出中藥外治RD常用的藥物有冰片、黃柏、紫草、黃連、大黃、黃芩、麻油、甘草、虎杖、金銀花、白芷、當(dāng)歸等，頻次統(tǒng)計(jì)在前3位的藥物是冰片、黃柏、紫草，多具有清熱解毒、涼血止痛之功，為最核心的用藥。如冰片性寒，味辛、苦，有通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功，外用藥中含有冰片可增加透皮效果，且現(xiàn)代藥理研究表明其具有消腫止痛、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用[16];黃柏可清熱燥濕，瀉火解毒療瘡，其所含的生物物堿類，具有抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等藥理作用[17];紫草功能清熱涼血，活血解毒，消斑透疹，《本草正義》言：“紫草，氣味苦寒，而色紫入血，故清理血分之熱?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“治燒燙傷，瘡癰腫毒?！睂?shí)驗(yàn)證明其具有解熱、抗菌、抗病毒、抗炎、止血、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、抑制表皮細(xì)胞過度增生等作用[18]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)納入的處方進(jìn)行分析，由常用藥物組合規(guī)律可知，RD常用藥對(duì)是清熱、解毒、燥濕、涼血活血、止痛等藥物的排列組合，如清熱止痛-燥濕（冰片，黃柏），清熱止痛-涼血消斑（冰片、紫草），清熱解毒-燥濕（黃芩/黃連，黃柏）。其中紫草、冰片藥性皆寒，兩藥合用，相輔相成，紫草可補(bǔ)冰片清熱解毒之不足，冰片可助紫草止痛之力薄，共奏清熱解毒、消腫止痛、涼血散瘀之功[19]。黃柏、黃連、黃芩三者皆可清熱燥濕，瀉火解毒，伍秀麗等[20]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，用三黃液聯(lián)合蘆薈汁對(duì)急性RD具有一定的預(yù)防作用，可降低其發(fā)生率。綜上不難發(fā)現(xiàn)，所得常用藥物組合與中醫(yī)藥治療RD清熱燥濕，涼血解毒的治法相一致。此外，基于改進(jìn)的互信息法，對(duì)藥物間關(guān)聯(lián)度結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的藥對(duì)間組合除清熱燥濕、解毒的中藥之外，還出現(xiàn)了止血生肌止痛的血竭、三七;補(bǔ)血活血通絡(luò)的地龍、當(dāng)歸;理氣燥濕化痰的蒼術(shù)、陳皮、厚樸;養(yǎng)陰清熱的天花粉、枸杞子等。還有，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析得出的3味或4味藥的核心組合中，除清熱解毒、涼血消斑的配伍外，出現(xiàn)了益氣養(yǎng)陰、斂瘡生肌、活血定痛等功用的組合，這些都提示臨床診療要重視全病程，明晰病機(jī)變化，隨證治之，結(jié)合患者體質(zhì)本身做出恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

此外，通過無監(jiān)督熵層次聚類方法，在獲得核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步得到5首新方組合，這些核心組合是對(duì)文獻(xiàn)資源的有效利用。新方具有清熱解毒、涼血生肌功效，適宜RD熱毒熾盛，火熱燥邪灼傷皮腠的前期，偏于活血止痛，斂瘡生肌，適宜后期創(chuàng)面的修復(fù)與愈合。如處方中紫草、當(dāng)歸專入血分，清熱活血解毒，涼血消斑;黃芪乃瘡家之圣藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其“味甘，微溫。主治癰疽，久敗瘡排膿止痛”;蒲公英清熱解毒燥濕;黃連苦寒，擅治癰疽瘡毒，為外科常用藥，《金匱要略》中亦早有言“浸淫瘡，黃連粉主之”。處方中沒藥活血止痛，血竭止血生肌斂瘡，兩者皆為經(jīng)典的傷科用藥，臨床常配伍使用;黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡，且有廣譜抗菌作用;珍珠粉有解毒生肌之效，《太平圣惠方》云：“珍珠治療一切毒疳瘡、穿筋潰絡(luò)、爛肌損骨、破關(guān)通節(jié)、膿血淋漓、潰久不收之證?！爆F(xiàn)代研究亦表明其有抗炎抑菌、加速創(chuàng)面愈合以及美膚等作用[21]。通過上述分析可知這些潛在的新方配伍精當(dāng)合理，但是其真正的臨床應(yīng)用價(jià)值，尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究借助TCMISS對(duì)中醫(yī)藥外治RD的臨床研究方藥進(jìn)行深入的數(shù)據(jù)挖掘與探索，發(fā)現(xiàn)潛在的遣方用藥規(guī)律，對(duì)臨床治療RD有一定的參考價(jià)值，亦期望為現(xiàn)代臨床及科學(xué)研究提供更多思路及數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2019-11-13? 本文編輯：李亞聰）