基于心臟成纖維細(xì)胞探討心肌梗死后心肌纖維化的研究進(jìn)展

段文莉 魏慶雙 吳美平

摘要 心肌梗死后幸存心臟經(jīng)歷了以心肌纖維化為主要病理進(jìn)程的連續(xù)性改變。早期梗死區(qū)域修復(fù)性纖維化能夠減少梗死區(qū)的擴(kuò)張，防止心室壁破裂;而后期過度的纖維化則會(huì)導(dǎo)致心室重構(gòu)，影響心臟的收縮或舒張功能。心臟成纖維細(xì)胞在心肌纖維化過程中發(fā)生增殖，表型轉(zhuǎn)化直至遷移，分泌膠原等一系列病理過程，是心肌梗死后心臟的核心病理變化。以TGF-β/SMAD為經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是目前對(duì)成纖維細(xì)胞功能的主要認(rèn)識(shí)。由于心肌纖維化在心肌梗死后不同階段具有不同作用，以及越來越多纖維化病理過程的不斷涌現(xiàn)，導(dǎo)致基于目前已發(fā)現(xiàn)的病理機(jī)制開發(fā)的藥物較少。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、生物活性成分豐富的特征，使得中醫(yī)藥在治療心肌梗死后纖維化過程中具有優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 心肌梗死;心肌纖維化;心臟成纖維細(xì)胞;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路;中醫(yī)藥

Exploration of Research Progress of Myocardial Fibrosis after Myocardial Infarction Based on Cardiac Fibroblasts

DUAN Wenli1，WEI Qingshuang2，WU Meiping1

（1 Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China; 2 School of Acupuncture，Moxibustion and Tuina，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488，China）

Abstract The surviving heart after myocardial infarction undergoes continuous changes with myocardial fibrosis as the main pathological process.In the earlier stage，the infarct area reparative fibrosis can reduce the expansion of the infarct area and prevent rupture of the ventricular wall.However，excessive fibrosis in the later stage will lead to ventricular remodeling and affect the systolic or diastolic function of the heart.A series of pathological processes such as proliferation，phenotype transformation，migration and collagen secretion of cardiac fibroblasts are the core pathological changes of the heart after myocardial infarction.At present，taking TGF-β / SMAD as the classical intracellular signal transduction is the main understanding of fibroblast function.As myocardial fibrosis has different effects in different stages after myocardial infarction，and more and more pathological processes of fibrosis are emerging，As a result，fewer drugs have been developed based on the pathologic mechanisms that have been discovered so far.Traditional Chinese medicine（TCM）has the characteristics of multi-target，multi-path and rich biological active ingredients，which makes it have advantages in the treatment of fibrosis after myocardial infarction.This paper is based on cardiac fibroblasts to explore the different roles and mechanisms of myocardial fibrosis after myocardial infarction，and to review the current research status of the study.

Keywords Myocardial infarction; Myocardial fibrosis; Cardiac fibroblasts; TGF-β signal pathway; Traditional Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R241;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.028

隨著血管再通術(shù)（支架及冠脈搭橋）的廣泛應(yīng)用，心肌梗死直接導(dǎo)致的死亡越來越少，而心肌梗死后幸存心臟的命運(yùn)轉(zhuǎn)歸越來越受到重視。由心肌組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過度沉積導(dǎo)致的心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）后的主要病理過程，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（Extra-cellularmatrix，ECM）合成和降解失衡，排列紊亂。心肌纖維化主要由心臟成纖維細(xì)胞（Cardiac Fibroblasts，CFs）介導(dǎo)[1]。心肌梗死早期的適應(yīng)性代償纖維化能夠減少梗死區(qū)域的擴(kuò)張，防止心室壁破裂;而后期的過度病理性失代償纖維化則會(huì)增加心肌僵硬度，影響心臟的收縮或舒張功能，導(dǎo)致心臟功能下降，最終引起心力衰竭[2]。

1 心肌梗死后心肌纖維化的“光”與“暗”

1.1 梗死后傷口愈合 心肌梗死后受損組織的愈合分為3個(gè)階段：炎性期、增殖期和成熟期[3]。梗死心臟中的心肌細(xì)胞大量壞死觸發(fā)炎性反應(yīng)，引起天然免疫信號(hào)激活，以細(xì)胞因子、趨化因子和免疫細(xì)胞等快速浸潤(rùn)梗死區(qū)為特征，炎性期反應(yīng)有利于去除受損組織及清除壞死碎片;增殖期以抑制促炎信號(hào)、成纖維細(xì)胞經(jīng)歷肌成纖維細(xì)胞（Myofibroblast，myoFBs）轉(zhuǎn)化并增殖、膠原分泌以替代死組織為特征;成熟期的特征是大多數(shù)炎性和修復(fù)細(xì)胞的凋亡、瘢痕的成熟和重塑[4]。

1.2 纖維化在心肌梗死不同階段的作用

心肌纖維化分為反應(yīng)性纖維化和修復(fù)性纖維化。前者發(fā)生在炎性反應(yīng)中，是指膠原纖維過度沉積在心臟血管周圍及細(xì)胞間，無明顯的心肌細(xì)胞缺失、壞死等，經(jīng)過治療，能得到有效改善，是可逆的;而后者多由心肌組織損傷引起，是心肌細(xì)胞死亡后，膠原纖維填充在其空腔內(nèi)以替代死組織，是不可逆的[5]。

心肌梗死后的創(chuàng)傷修復(fù)具有特殊性，其病理變化與其他心臟疾病有所不同。心肌纖維化在心肌梗死過程中經(jīng)歷著從適應(yīng)性代償?shù)讲±硇允Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)變，即正反作用的轉(zhuǎn)換。梗死后纖維化的“光”是指由梗死區(qū)域早期適量的膠原沉積所導(dǎo)致的修復(fù)性纖維化能夠減少梗死區(qū)的擴(kuò)大，防止因心肌細(xì)胞丟失引起的心室壁破裂;“暗”是指過度的不可逆的修復(fù)性纖維化以及非梗死區(qū)域的反應(yīng)性纖維化會(huì)影響心臟的收縮或舒張功能，最終導(dǎo)致心力衰竭[2]。

1.2.1 炎性期 心肌梗死過程中血管閉塞，心肌細(xì)胞會(huì)因缺氧及缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而迅速死亡[6]。梗死后1 h內(nèi)，作為一種抗心肌損傷的先天應(yīng)激反應(yīng)，炎性反應(yīng)遞質(zhì)如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1（β）等快速升高[7]。這些細(xì)胞因子一方面有利于清除受損組織，另一方面還會(huì)招募并激活成纖維細(xì)胞合成膠原以修復(fù)壞死心肌，從而維持心臟結(jié)構(gòu)的完整性[8-10]。梗死后24～72 h，成纖維細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生促炎表型，從而進(jìn)一步激活炎性細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶以抗心肌損傷，并表現(xiàn)出降解基質(zhì)的性能以防止過多的膠原堆積[11]。被激活的成纖維細(xì)胞不僅能分泌、沉積基質(zhì)蛋白，還能通過表達(dá)降解基質(zhì)的酶如基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）來平衡基質(zhì)代謝[12]。炎性反應(yīng)在心室重塑的早期是必要的，而長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)和蛋白酶激活導(dǎo)致的過度基質(zhì)降解，可能促進(jìn)心室擴(kuò)張、收縮功能障礙及過度瘢痕形成[13]。過多的炎性反應(yīng)遞質(zhì)還會(huì)加速非梗死區(qū)域的反應(yīng)性纖維化，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[14]。因此，及時(shí)抑制炎性反應(yīng)是梗死心臟愈合的關(guān)鍵[9]。長(zhǎng)期以來巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞被認(rèn)為是梗死后吞噬死亡細(xì)胞的主要細(xì)胞類型。然而最新研究證明，被激活的成纖維細(xì)胞能通過乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子8（Milk Fat Globule-epidermal Growth Factor 8，MFG-E8）/整合素αvβ5依賴途徑吞噬死亡細(xì)胞，同時(shí)有減輕炎性反應(yīng)[15]。炎性期，成纖維細(xì)胞不僅能調(diào)節(jié)炎性級(jí)聯(lián)，其介導(dǎo)的心肌纖維化還能防止心臟破裂，此過程中它是“光”的有利作用。

1.2.2 增殖期 梗死愈合從炎性期向增殖期過渡的特征是梗死邊緣區(qū)浸潤(rùn)有激活的肌成纖維細(xì)胞。心肌梗死3～5 d，炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔迯?fù)反應(yīng)，其特征是成纖維細(xì)胞的活化、增殖及合成基質(zhì)蛋白質(zhì)[16-18]。修復(fù)性巨噬細(xì)胞被招募來吞噬凋亡中的中性粒細(xì)胞，且會(huì)釋放抑制性遞質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）、IL-10等有效的炎性抑制物，并激活促纖維化過程[19-20]。IL-10能誘導(dǎo)M2-巨噬細(xì)胞極化，并分泌促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化的因子，此時(shí)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的肌成纖維細(xì)胞（處于高激活狀態(tài)，表現(xiàn)為豐富的透明質(zhì)酸和膠原減少）不僅不會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生不利作用，而是能減輕心肌纖維化、改善心肌梗死后心臟重構(gòu)，這是由于當(dāng)肌成纖維細(xì)胞高度增殖時(shí)，膠原蛋白的產(chǎn)生實(shí)際上被抑制，以平衡膠原蛋白的合成和分解[21]。然而，當(dāng)炎性反應(yīng)得到抑制而成纖維細(xì)胞仍被持續(xù)高度激活為肌成纖維細(xì)胞時(shí)，梗死心臟內(nèi)的基質(zhì)就會(huì)過度沉積，導(dǎo)致心肌僵硬，引起舒張功能障礙[22]。這時(shí)，心肌纖維化就從適應(yīng)性代償狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇允Т鷥敔顟B(tài)，即由“光”轉(zhuǎn)為“暗”。

1.2.3 成熟期 膠原纖維交聯(lián)和免疫細(xì)胞凋亡標(biāo)志著梗死愈合進(jìn)入成熟期，隨著瘢痕的成熟，基質(zhì)組成會(huì)發(fā)生改變，促使成纖維細(xì)胞恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)，且可能發(fā)生凋亡并被清除。研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞密度在成熟梗死區(qū)明顯降低，大面積心肌被膠原組織的薄條取代[16]。梗死后的彈性瘢痕組織是由細(xì)胞外基質(zhì)及肌成纖維細(xì)胞共同組成的，這有利于維持心臟的完整性;心肌梗死后肌成纖維細(xì)胞密度對(duì)成熟瘢痕及心室重構(gòu)均有影響，密度過低則瘢痕不牢固、心臟易破裂，過高則會(huì)導(dǎo)致心肌僵硬，由適度的肌成纖維細(xì)胞組成的瘢痕牢固，且心臟收縮和舒張功能良好[22]。

心肌纖維化在心肌梗死過程中是必不可少的。適度的纖維化不僅可以防止心臟破裂，還能調(diào)節(jié)炎性修復(fù)，而且對(duì)于心肌梗死后心臟彈性瘢痕的形成也有積極作用，此即“光”之所在。而過度的病理性失代償性纖維化則會(huì)影響心臟的收縮或舒張功能，以致最終心力衰竭的發(fā)生等不利作用，此即“暗”。

1.3 心臟成纖維細(xì)胞與心肌纖維化 在沒有損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞保持靜息狀態(tài)，嵌入間質(zhì)和血管周圍基質(zhì)中[11]。心臟成纖維細(xì)胞的主要功能是構(gòu)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、在心肌細(xì)胞間傳遞電信號(hào)，還能通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和多種細(xì)胞因子保持細(xì)胞外基質(zhì)在生理狀態(tài)下的穩(wěn)態(tài)[1]。成纖維細(xì)胞受到刺激后，將被激活轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，此時(shí)它具有更高的收縮性及移動(dòng)性，有更強(qiáng)的合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的能力。心臟成纖維細(xì)胞在心肌梗死后發(fā)生動(dòng)態(tài)表型變化及變化后一系列功能改變是梗死后心肌纖維化的核心病理過程。

2 心肌梗死后心臟成纖維細(xì)胞活化的信號(hào)通路

心臟成纖維細(xì)胞活化涉及多種信號(hào)通路，目前認(rèn)識(shí)最為清楚的是TGF-β相關(guān)通路，包括其上游的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)等，下游的經(jīng)典SMAD通路及其他數(shù)種非經(jīng)典通路。心肌梗死早期分泌的多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)能誘導(dǎo)TGF-β釋放增加，因此后續(xù)通路的研究主要集中在其下游的經(jīng)典SMAD通路和非經(jīng)典通路。

TGF-β異構(gòu)體包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，最初3者與休眠TGF-β結(jié)合蛋白（LTBP）結(jié)合為復(fù)合物，LTBP水解后可釋放有生物活性的TGF-β[23]。哺乳動(dòng)物心臟以TGF-β1為主，其可通過TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)膠原的合成并抑制膠原的降解，在心肌梗死過程中與纖維化最為相關(guān)，是最主要的促纖維化生長(zhǎng)因子[24];同時(shí)也是其他諸多因素所致心肌纖維化的共同中間環(huán)節(jié)[25]。

2.1 TGF-β/Smad經(jīng)典信號(hào)通路 TGF-β/Smad經(jīng)典通路幾乎參與了整個(gè)心血管相關(guān)的疾病，并且，在纖維化過程中該信號(hào)通路起主導(dǎo)作用[24]。經(jīng)典TGF-β/Smad途徑信號(hào)系統(tǒng)由TGF-β超家族、TGF-β受體、Smads蛋白3者組成。TGF-β受體包括：I型受體（TβRI）、II型受體（TβRII）、Ⅲ型受體（TβRⅢ）[21]，TβRI、TβR II直接參與信號(hào)傳遞。Smads蛋白是TGF-β信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)分子，按照結(jié)構(gòu)和功能可劃分為限制性Smads（R-Smads）：Smad1、2、3、5、8，共有型Smads（Co-Smad）：Smad4，抑制型Smads（I-Smad）：Smad6、7。Smad2-4、Smad6/7參與TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在經(jīng)典SMAD依賴性TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，細(xì)胞外TGF-β1與細(xì)胞膜TβRII結(jié)合，引起TβRII磷酸化，磷酸化的TβRII募集膜上的TβRI形成異二聚體，該異二聚體可磷酸化Smad2/3，磷酸化的Smad蛋白與Smad4形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核調(diào)控Smad依賴性基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積增加，導(dǎo)致纖維化的形成。這種經(jīng)典的Smad途徑可以被Smad6、7所消除[23]。

經(jīng)典TGF-β/Smad信號(hào)級(jí)聯(lián)的負(fù)調(diào)控包括抑制性SMAD的激活、終止SMAD信號(hào)傳導(dǎo)的磷酸酶、假受體的表達(dá)。加強(qiáng)由于心肌纖維化而減弱了的Smad7信號(hào)或者靶向阻斷Smad2/3信號(hào)，有助于纖維化的基因治療[25]。從Smad3缺陷小鼠分離的成纖維細(xì)胞中，TGF-β不能再增強(qiáng)膠原的合成[26]。而Smad3的降低并不會(huì)改變心肌的炎性反應(yīng)。即纖維化過程中靶向Smad3能減少不利的TGF-β效應(yīng)，且不影響其在早期免疫應(yīng)答中的積極作用。在壓力超負(fù)荷心肌TGF-β誘導(dǎo)的纖維化中，TGF-β假受體BAMB有重要作用[21]。由于TGF-β具有多效性、網(wǎng)絡(luò)性及高度分化等特點(diǎn)，且Smads蛋白也有不同的結(jié)構(gòu)和功能，共同導(dǎo)致了TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的多樣性。

2.2 其他非經(jīng)典信號(hào)通路 除了SMAD經(jīng)典通路，TGF-β還可通過其他非經(jīng)典信號(hào)通路誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖分化，如TAK/p38、Ras/ERK、PI3K/AKT、PP2A/S6K、RhoA/JUNK等信號(hào)通路[26]。

此外，TGF-β誘導(dǎo)的SMAD能與miRNA的啟動(dòng)子結(jié)合以增強(qiáng)或減弱它們的轉(zhuǎn)錄。心肌梗死后TGF-β上調(diào)miR-21表達(dá)，且在TGF-β/miR-21誘導(dǎo)后，TGF-βⅢ表達(dá)減少，導(dǎo)致TGF-β/miR-21進(jìn)一步上調(diào)的負(fù)反饋機(jī)制，從而促進(jìn)梗死后纖維化的進(jìn)展[27]。在TGF-β誘導(dǎo)下，miR-21會(huì)靶向Jagged1抑制Notch信號(hào)通路的激活，促進(jìn)CFs向myoFBs轉(zhuǎn)化和纖維化的發(fā)展[27]。miR-21還能通過靶定Smad7促進(jìn)梗死后纖維化的發(fā)展[28]。

3 心肌梗死后心肌纖維化的治療進(jìn)展

3.1 基于成纖維細(xì)胞，西醫(yī)治療梗死后纖維化的困境 對(duì)于梗死后纖維化，維持適度的早期纖維化以保持心臟結(jié)構(gòu)的完整性、抑制后期過度纖維化以防止心室重構(gòu)是理想的治療策略，因?yàn)樾呐K成纖維細(xì)胞及以TGF-β為核心的信號(hào)通路的關(guān)鍵作用，對(duì)于成纖維細(xì)胞TGF-β的研究一直為此領(lǐng)域研究熱點(diǎn);可惜并不理想。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制TGF-β信號(hào)通路可能會(huì)引發(fā)動(dòng)脈瘤及其他相關(guān)性并發(fā)癥[29]。例如使用TβRI抑制劑SM16可以達(dá)到干擾TGF-β信號(hào)通路抗纖維化的效果，但同時(shí)也增加了壓力超負(fù)荷下小鼠病死率[30]。

TGF-β的抑制能起到減輕梗死后纖維化程度的作用，在此過程中干預(yù)的時(shí)機(jī)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生決定性作用[31]。梗死早期，由于TGF-β能抑制炎性反應(yīng)，促使其對(duì)心臟有保護(hù)作用;同時(shí)通過在相對(duì)晚期短暫阻斷TGF-β減輕纖維化也能起到保護(hù)心臟的作用[32]。然而，梗死后晚期永久性阻斷TGF-β不僅增加了死亡率而且還會(huì)加重左室重構(gòu)[33]，說明抑制TGF-β的時(shí)間及抑制的持續(xù)時(shí)間影響著其在心肌梗死中的作用。因此，探明調(diào)節(jié)TGF-β的作用時(shí)機(jī)及其雙向作用對(duì)治療梗死后纖維化極其重要。心肌梗死早期應(yīng)用TGF-β能保護(hù)心臟，大多通過非經(jīng)典途徑。例如，在大鼠早期再灌注心臟中，TGF-β的保護(hù)性作用被ERK抑制劑阻斷[34]。梗死后晚期TGF-β能誘導(dǎo)細(xì)胞肥大和纖維化，主要通過SMAD經(jīng)典通路及影響miRNA表達(dá)等。

所以目前雖然對(duì)相關(guān)機(jī)制認(rèn)識(shí)逐步深入，但直接基于心臟成纖維細(xì)胞或者TGF-β信號(hào)通路的藥物很少，目前治療心室重構(gòu)的β受體阻滯劑[35]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）[36-37]、醛固酮受體拮抗劑[38-42]、鈣拮抗劑[43]雖然后期有研究對(duì)此有所用，但其主要的藥理學(xué)作用并不基于此。

中醫(yī)藥長(zhǎng)期廣泛在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于心肌梗死后相關(guān)疾病的治療，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)心臟纖維化的有益作用，可能與中藥多靶點(diǎn)、多途徑、生物活性成分豐富的特點(diǎn)相關(guān)。

3.2 中醫(yī)藥治療梗死后纖維化進(jìn)展

心肌梗死屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，以“瘀”“虛”等病理表現(xiàn)最為常見，氣虛血瘀證為其主要證候類型[44]。在治療上以活血化瘀，通絡(luò)解毒，扶正補(bǔ)虛為主要治療原則。

3.2.1 中藥單體通過TGF-β/Smad經(jīng)典信號(hào)通路抗梗死后纖維化 大蒜提取物大蒜辣素能夠抗炎、調(diào)血脂、抗氧化等，且能抗心肌梗死后心肌纖維化[45]。在經(jīng)大蒜辣素治療后的心肌梗死大鼠中，TGF-β1和Smad3表達(dá)量明顯降低，Ⅰ/Ⅲ型膠原的表達(dá)量也降低，即其可以通過下調(diào)TGF-β1和Smad3表達(dá)而減輕梗死后非梗死區(qū)域的纖維化，同時(shí)，大蒜辣素干預(yù)后，心肌Smad7表達(dá)量也顯著增加[46];另有研究表明，大蒜辣素可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡來抑制纖維化的發(fā)生[47]。大蒜辣素能通過多靶點(diǎn)作用治療梗死后心肌纖維化，其提取工藝并不復(fù)雜，且大蒜在生活中也很常見，符合中醫(yī)“藥食同源”理論?？鄥⒌闹饕行С煞盅趸鄥A能通過調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路，治療急性心肌梗死誘發(fā)的心肌纖維化;還能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖，降低Smad2/3蛋白表達(dá)，以減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積抗心肌纖維化[48]。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿還能抑制醛固酮誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖[49]。

梗死后纖維化中，其他來源的細(xì)胞如上皮/內(nèi)皮細(xì)胞失去其固有特性并獲得成纖維細(xì)胞特征，這一過程稱為上皮/內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT/EndMT）[50]。心臟纖維化不僅通過駐留的間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖介導(dǎo)，而且還會(huì)從其他來源募集成纖維細(xì)胞，如骨髓源性細(xì)胞、外周細(xì)胞、已經(jīng)歷EMT和EndMT的細(xì)胞[51]。因此，阻止上述細(xì)胞間的轉(zhuǎn)化也是治療心肌纖維化的方向。心肌梗死后TGF-β能誘導(dǎo)EndMT，促進(jìn)纖維化的發(fā)展，中藥單體葛根素能通過TGF-β/Smad2通路上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ，PPAR-γ）阻止EndMT的發(fā)生，從而起到抗心肌纖維化的作用[52]。

3.2.2 中藥復(fù)方通過TGF-β/Smad經(jīng)典信號(hào)通路抗梗死后纖維化 芪藶強(qiáng)心膠囊能夠使心肌梗死大鼠α-SMA、collagenⅠ、TGF-β1和p-Smad3等表達(dá)明顯降低，減輕心肌纖維化程度，改善心功能[53];其還能通過抑制腎組織AQP2表達(dá)，增加梗死后心力衰竭大鼠尿量，進(jìn)而增強(qiáng)心功能[54]。益氣活血方可通過下調(diào)心肌梗死大鼠TGF-β1、CTGF的表達(dá)，減少膠原的合成與分泌，改善心功能，減緩心室重構(gòu)[55];該方還能增強(qiáng)梗死大鼠心肌細(xì)胞抗氧化能力，抑制心肌細(xì)胞的凋亡、壞死[56];益氣活血配伍不僅能夠降低心肌梗死后的炎性反應(yīng)，還能抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖及膠原堆積，從而減輕心肌損害[57];該方能從諸多方面對(duì)梗死后心臟起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，一旦大鼠心肌梗死后，心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)的TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路便激活，加參方能夠濃度依賴性抑制缺血危險(xiǎn)區(qū)域心肌組織中TGF-β1和p-Smad2、3蛋白的表達(dá)，此外，加參方還能夠降低非梗死區(qū)纖維化程度[58]。扶正化瘀膠囊可通過提高心肌梗死大鼠梗死邊緣區(qū)Smad7及其mRNA的表達(dá)，降低TGF-β1、Smad3、Smad4及其mRNA表達(dá)抗心肌纖維化，改善心功能[59];其還能通過抑制心肌梗死大鼠梗死邊緣區(qū)域心肌組織中的Rock2的mRNA表達(dá)，Rock1、Rock2的蛋白表達(dá)來抑制心肌纖維化、治療梗死后左室重構(gòu)[60]。

3.2.3 其他 通過針灸治療梗死后心肌纖維化也是傳統(tǒng)中醫(yī)治療方法中的一大亮點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后大鼠連續(xù)4周電針雙側(cè)肢體“內(nèi)關(guān)”穴治療有抗心肌纖維化的作用[61]。此外，黃芪甲苷能夠通過減少左室膠原含量以減輕心肌纖維化，在搭配電針“內(nèi)關(guān)”穴后，抑制作用更強(qiáng)，即能通過抑制TGF-β1、Smad2-4的增加、促進(jìn)Smad7的表達(dá)減輕心肌纖維化程度[62]。

中醫(yī)藥治療心肌梗死后心肌纖維化大多通過TGF-β/Smad經(jīng)典信號(hào)通路，少數(shù)通過非經(jīng)典信號(hào)通路。如人參中的活性成分人參皂苷不僅能通過影響TGF-β1的表達(dá)減輕心肌纖維化，而且還可以抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常表達(dá)[63]。

4 小結(jié)與展望

在心肌梗死后心臟的病理性變化中，心肌纖維化經(jīng)歷著從適應(yīng)性代償?shù)讲±硇允Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)變。不同的纖維化狀態(tài)對(duì)心臟起著不同的調(diào)節(jié)作用，因此需要系統(tǒng)的研究心肌纖維化在梗死愈合中的功能轉(zhuǎn)變。另外，心臟成纖維細(xì)胞在梗死后纖維化過程中起到了至關(guān)重要的作用，應(yīng)充分了解心肌梗死后成纖維細(xì)胞激活所涉及的特定信號(hào)通路，以確定可能的治療靶點(diǎn)。

因?yàn)槌衫w維細(xì)胞介導(dǎo)的心臟纖維化復(fù)雜的作用機(jī)制及其在不同階段的不同作用，使得相關(guān)新藥開發(fā)多數(shù)只停留在了實(shí)驗(yàn)室階段。

中藥及其復(fù)方含有多個(gè)有效成分，具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，能從不同信號(hào)通路或某一信號(hào)通路的不同靶點(diǎn)共同干預(yù)心肌梗死后心肌纖維化進(jìn)展可能是理解中醫(yī)藥治療心肌纖維化的關(guān)鍵。

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（2019-12-03收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）