基于軸探討糖尿病腎病中醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)

張宗金 王悅芬 趙文景 崔方強(qiáng) 孟元 沈存 孫雪艷 王夢迪 劉夢超

摘要 糖尿病腎?。―iabetes Nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者常見的微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎臟病的主要原因之一。高糖環(huán)境下，非酶糖化反應(yīng)生成的晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced Glycationend Products，AGEs）和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互結(jié)合和作用是DN發(fā)生和進(jìn)展的重要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，作用于AGEs-RAGE軸的不同位點(diǎn)可以改善DN的癥狀，中醫(yī)藥通過抑制非酶糖化，減少AGEs形成和抑制RAGE方面改善DN，AGEs-RAGE軸在DN發(fā)病中具有伏邪特征。基于近幾年實驗研究熱點(diǎn)，結(jié)合AGEs-RAGE軸進(jìn)行總結(jié)論述，闡釋“邪伏膜原”發(fā)病機(jī)制假說及中醫(yī)治療DN的作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎病;非酶糖化;晚期糖基化終末產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體軸;氧化應(yīng)激;晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制劑;晚期糖基化終末產(chǎn)物交聯(lián)破壞劑;晚期糖基化終末產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通路阻斷劑;抗氧化劑;中醫(yī)治療;邪伏膜原

Discussion on the Pathogenesis and Treatment Target of Traditional Chinese Medicine of Diabetes Based on AGEs-RAGE Axis

ZHANG Zongjin，WANG Yuefen，ZHAO Wenjing，CUI Fangqiang，MENG Yuan，SHEN Cun，SUN Xueyan，WANG Mengdi，LIU Mengchao

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Diabetes nephropathy（DN）is a common microvascular complication in patients with diabetes mellitus（DM），and it is also one of the main causes of end-stage renal disease.In high sugar environment，the interaction of advanced glycation end products（AGEs）and receptors（RAGE）produced by non-enzymatic glycation is one of the important reasons for the occurrence and progress of DN.It is found that different sites acting on AGEs-RAGE axis could improve DN symptoms.Traditional Chinese medicine（TCM）could improve DN by inhibiting non-enzymatic saccharification，reducing AGEs formation and inhibiting RAGE.AGEs-RAGE axis has the characteristics of incubating pathogens in DN.Based on the hotspot of experimental research in recent years，combined with AGEs-RAGE axis，we explain the pathogenesis hypothesis of “pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace” and the mechanism of TCM in the treatment of DN.

Keywords Diabetic nephropathy; Non-enzymatic saccharification; AGEs-RAGE axis; Oxidative stress; AGE inhibitors; AGE cross-link breaker; AGEs-RAGE pathway blocker; Antioxidant; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace

中圖分類號：R242;R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.029

糖尿病腎?。―iabetes Nephropathy，DN）是指因糖代謝異常引起的腎小球硬化性疾病，是導(dǎo)致終末期腎臟病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因之一，也是是糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）患者致殘與死亡的重要原因。目前全球DM患病率約為9.3%，我國DM患者約1.16億人[1]，其中約40%的患者發(fā)生DN[2]。DN發(fā)病學(xué)說主要有代謝異常、氧化應(yīng)激、血流動力學(xué)異常、炎性反應(yīng)、自噬、遺傳因素等[3]。其中，高糖環(huán)境下晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced Glycation End Products，AGEs）和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互結(jié)合和作用是導(dǎo)致DN發(fā)生的重要機(jī)制之一，也是中西方醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，是高糖“代謝記憶”的核心機(jī)制?，F(xiàn)基于近幾年實驗研究的熱點(diǎn)，從AGEs-RAGE軸角度進(jìn)行總結(jié)論述，闡釋DN“邪伏膜原”中醫(yī)發(fā)病機(jī)制假說及中醫(yī)治療DN的作用機(jī)制。

1 糖尿病腎病中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

DN癥狀主要表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能的損傷，可伴有水腫、視物模糊、乏力等不適。其早期病理表現(xiàn)為腎小球肥大，腎小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM）輕度增厚，系膜區(qū)輕度增寬;隨著疾病的進(jìn)展，GBM彌漫性增厚，形成K-W結(jié)節(jié)。目前西醫(yī)治療DN的主要方式是降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，降糖，降壓和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin System，RAS）[4]，然而ESRD的發(fā)病率仍在持續(xù)升高[5]。根據(jù)高糖“代謝記憶”學(xué)說，長期高糖環(huán)境可對細(xì)胞、組織、器官等造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，DM患者即使在疾病中后期服降糖藥物降低血糖濃度，也很難降低DM并發(fā)癥的發(fā)生率，故在疾病早期及時明確診斷和治療是延緩DN進(jìn)展的關(guān)鍵。

中醫(yī)古籍對DN的名稱沒有明確的記載，“水腫”“尿濁”“腎消”等疾病的論述與DN癥狀表現(xiàn)較為相似。南征根據(jù)《圣濟(jì)總錄》中對“腎消”的描述，把DN命名規(guī)范為“消渴腎病”[6]。近年來，DN的發(fā)病學(xué)說包括腎絡(luò)癥瘕學(xué)說、三焦氣化學(xué)說、邪伏膜原說、熱邪致病學(xué)說以及本虛標(biāo)實學(xué)說等[7]。各個醫(yī)家對本病的病機(jī)共識為“本虛標(biāo)實，虛實夾雜”[8]。本虛指DN早期氣陰不足，標(biāo)實為痰瘀互結(jié)。疾病日久，陰損及陽，陰陽氣血俱虛，濕、痰、瘀醞釀成毒。治療方面，早期重視益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò);病久則加強(qiáng)溫陽益氣、化痰通絡(luò)、解毒散結(jié)之力。

王悅芬和李恩[9]的邪伏膜原學(xué)說認(rèn)為：DN腎氣化不利，代謝產(chǎn)物AGEs形成增多，伏藏于腎之膜原，腎失封藏，腎絡(luò)受損，出現(xiàn)蛋白尿，水腫，腎功能異常，發(fā)為消渴腎病。治療上，基于三焦氣化理論的保腎方，通過暢三焦、達(dá)膜原的扶正祛邪藥物，具有祛除伏邪，暢通腎絡(luò)，增強(qiáng)腎氣化及封藏功效，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎功能的作用。

2 AGEs-RAGE軸的伏邪特性

2.1 AGEs

AGEs經(jīng)由復(fù)雜的非酶糖化反應(yīng)生成，首先羰基與氨基酸或胺發(fā)生親核反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的Schiff堿，再經(jīng)Amadori重排，生成較為穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物，然后經(jīng)過一系列脫水、氧化、重排最終生成不可逆的AGEs[10-11]。葡萄糖是主要羰基來源，故DM患者體內(nèi)更容易發(fā)生此反應(yīng)，生成AGEs。

正常情況下AGEs為機(jī)體組織重建和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所必須，且生成速率緩慢[12]。腎臟血管、GBM、系膜等結(jié)構(gòu)中富含膠原蛋白，DM患者糖代謝異常，過量的AGEs與膠原蛋白結(jié)合，形成AGEs-蛋白交聯(lián)物，且不易被蛋白酶的水解，故AGEs不能被及時清除，沉積在腎臟。

過多的AGEs可以從以下幾個方面直接損傷腎臟[10，13]：AGEs與系膜細(xì)胞表面受體結(jié)合，細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）增多，系膜基質(zhì)增生;AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞膠原蛋白交聯(lián)，血管彈性降低，管壁通透性增加;AGEs刺激趨化因子MCP-1表達(dá)，促使單核/巨噬細(xì)胞遷移、活化、局部浸潤[14]，使腎臟處于慢性炎性狀態(tài);AGEs上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體AT1R數(shù)量，激活RAAS和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞肥大，ROS生成增加，參與足細(xì)胞損傷;AGEs抑制足細(xì)胞裂孔隔膜上緊密連接蛋白的表達(dá)，參與足細(xì)胞脫落[15]。通過上述幾種機(jī)制，沉積于腎臟的AGEs導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞損傷，ECM增多，GBM增厚，炎性細(xì)胞浸潤，最終表現(xiàn)為腎小球硬化。

體內(nèi)清除AGEs的主要途徑有二[16]：1）在細(xì)胞外蛋白酶的作用下水解;2）被巨噬細(xì)胞吞噬，在胞內(nèi)降解成可溶性多肽（LMN-AGEs）。降解產(chǎn)物隨后釋放到胞外，最終從尿液排出。DN患者腎功能不全，無法及時排泄出降解產(chǎn)物，LMN-AGEs可再度與蛋白質(zhì)結(jié)合，重新生成AGEs并沉積在腎臟。

2.2 RAGE

RAGE是一種多配體跨膜受體，屬于免疫球蛋白超家族[10]。RAGE由胞外域、胞質(zhì)域和跨膜區(qū)3個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，胞外域的V片段為配體結(jié)合部位[17]。生理狀態(tài)下，RAGE表達(dá)量很少，炎性反應(yīng)、應(yīng)激狀態(tài)下，RAGE表達(dá)增加。腎臟的內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等均可以表達(dá)RAGE[3]。除AGEs之外，高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1，HMGB1）、S-100鈣結(jié)合蛋白、淀粉樣β蛋白、MAC-1和磷脂酰絲氨酸都是RAGE的配體[3]。

膜金屬蛋白酶對RAGE的水解和RAGE mRNA對RAGE的選擇性剪接導(dǎo)致可溶性RAGE（sRAGE）的生成。sRAGE只有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，沒有跨膜區(qū)和胞內(nèi)域[9]。sRAGE與AGEs結(jié)合，可以競爭性減少AGEs與RAGE的相互作用。但是，隨著AGEs積累的增多，sRAGE被逐漸消耗，對AGEs-RAGE軸的競爭性阻斷作用會因此減弱;S-100鈣結(jié)合蛋白是RAGE的配體之一，S-100B可以阻斷S-100A1與RAGE的V結(jié)構(gòu)域的相互作用，進(jìn)而抑制下游信號通路的激活[18]。

2.3 AGEs-RAGE軸

高糖刺激下生成的AGEs與細(xì)胞膜上的RAGE結(jié)合，激活A(yù)GEs-RAGE軸，進(jìn)而激活PI3K-PKB-IKK級聯(lián)并激活核因子-κB，使其發(fā)生核易位[18-19]。核因子-κB與RAGE啟動子結(jié)合，上調(diào)RAGE的表達(dá)[9];核因子-κB與乙二醛酶-1競爭啟動子位點(diǎn)，激活的核因子-κB可抑制乙二醛酶-1的表達(dá)，減弱乙二醛酶-1對AGEs轉(zhuǎn)化成乳酸的作用，從而使AGEs含量增多[9]。故活化的RAGE不僅上調(diào)自身的表達(dá)還會間接提升AGEs的含量，這種正反饋機(jī)制更加促進(jìn)了AGEs-RAGE軸的激活。

AGEs-RAGE軸的激活還參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，使ROS的生成增加，ROS激活JAK-STAT信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖[10];上調(diào)TNF-α、IL-6等炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)，參與炎性反應(yīng);上調(diào)TGF-β、纖維連接蛋白、膠原蛋白的表達(dá)，加速腎臟纖維化進(jìn)展[3];激活核因子-κB/p53/Bax/caspase級聯(lián)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20];激活RAAS，激活PI3K/Akt、胰島素/IGF、m TOR、MAPK、Wnt/β聯(lián)蛋白等信號通路，參與足細(xì)胞的損傷，包括破壞足細(xì)胞裂孔隔膜功能與結(jié)構(gòu)，破壞足細(xì)胞骨架，足細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[13]。

高糖環(huán)境下，AGEs-RAGE軸的激活對腎小球的病理損傷包括：腎小球GBM增厚、ECM增加、腎小球纖維化。這體現(xiàn)了隨著DN的進(jìn)展，邪伏膜原，腎臟氣化不利，水濕內(nèi)停，痰瘀互結(jié)等中醫(yī)正虛與邪實之間的病機(jī)轉(zhuǎn)化的關(guān)系及特點(diǎn)。

3 基于AGEs-RAGE軸中醫(yī)治療

AGEs-RAGE軸的激活刺激了諸多下游細(xì)胞內(nèi)信號通路的活化，參與DN氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和纖維化進(jìn)展。通過抑制AGEs和RAGE的生成和表達(dá)、阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合、增加AGEs的排泄等方式減少AGEs-RAGE軸的激活是延緩DN發(fā)展的重要手段，也是中西醫(yī)治療DN的研究方向之一。

3.1 AGEs生成抑制劑

氨基胍（Aminoguanidine，AG）是經(jīng)典的AGEs抑制劑，它與葡萄糖中間體相互作用，封閉羰基，抑制非酶糖化反應(yīng)，減少AGEs的生成[10]。在一項AG對DM大鼠腎臟AGEs、LPO的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，AG能抑制LMN-AGEs與蛋白的交聯(lián)并促進(jìn)LMN-AGEs經(jīng)尿液排泄，但因AG的不良反應(yīng)無法成為臨床用藥;2，3-二氨基吩嗪、替尼司坦作用機(jī)制似類于AG[22]，均可以清除活性羰基;吡多胺是Amadori反應(yīng)抑制劑[23]，它與活性羰基結(jié)合，經(jīng)過一系列反應(yīng)最終生成一種五元環(huán)加合物，減少AGEs的生成;肌肽同時具有金屬螯合性和清除活性羰基的作用，進(jìn)而抑制AGEs的生成[24];苯磷硫胺通過增加硫胺水平，可以降低AGEs合成的TPP水平，進(jìn)而抑制AGEs的生成[22];此外ARBs、R-147/76、ALT-946、LR-90、OBP-9195、TM2002等藥物均能通過不同機(jī)制抑制AGEs的生成[25-26]，但其安全性仍需驗證。

中藥單體如槲皮素脂質(zhì)體[27]、蘆丁[28]、丹酚酸A[29]、葛根素[30]、銀杏總黃酮[31]、川芎嗪[32]、黃連素[33]、黃芩苷與白楊素的混合物[34]等都可以抑制非酶糖化反應(yīng)，減少AGEs的生成。

山茱萸可以抑制非酶糖化反應(yīng)早期產(chǎn)物果糖胺的生成[35]，進(jìn)而減少后續(xù)AGEs的合成;補(bǔ)腎中藥淫羊藿、熟地黃、懷牛膝對體外AGEs有直接抑制作用[36];牛蒡子[37]、牡丹皮[38]可以抑制非酶糖化反應(yīng)，減少AGEs生成。

補(bǔ)腎活血方（熟地黃、懷牛膝、肉蓯蓉、川芎、山藥、牡丹皮等）作用機(jī)制類似AG[39]，該方可以抑制AGEs的生成，促進(jìn)AGEs經(jīng)尿液排泄;在一項補(bǔ)腎方藥對去卵巢大鼠端腦、海馬AGEs及β-淀粉樣肽含量影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn)[40]，補(bǔ)腎方藥（熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、川芎等）可以增加尿中LMN-AGEs的含量，減少其在端腦的蓄積;益氣活血方（黃芪、鬼箭羽）可以抑制GK大鼠系膜細(xì)胞[41]、系膜基質(zhì)和腎小管上皮細(xì)胞AGEs的表達(dá);降糖復(fù)方（地錦草、生黃芪、丹參、黃連、知母等）可以減少KK-Ay小鼠血清中AGEs濃度[42]，抑制系膜細(xì)胞的增殖，減少腎小球毛細(xì)血管的擴(kuò)張;益氣養(yǎng)陰活血方（生黃芪、生地黃、山萸肉、山藥、丹參、地龍、紅花、穿山甲、當(dāng)歸等）[43]、中成藥益糖康均能夠抑制非酶糖化反應(yīng)[44]，降低SD大鼠腎皮質(zhì)AGEs含量，下調(diào)RAGE mRNA的表達(dá);芪歸糖痛寧顆粒（黃芪、當(dāng)歸、生地黃、延胡索、葛根、雞血藤、威靈仙等）[45]、糖腎寧（生黃芪、太子參、生地黃、澤蘭、鹿角片、黃連等）均可以抑制非酶糖化反應(yīng)[46]，減少AGEs的含量。

3.2 AGEs交聯(lián)破壞劑

Alagebrium（ALT-711）是目前研究較為熱門AGEs交聯(lián)破壞劑。ALT-711與AGEs結(jié)合形成易裂解結(jié)構(gòu)，裂解AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)的同時維持自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定[23]。同時它還可以降低DM大鼠腎小管AGEs和TGF-β的表達(dá)，阻止腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[47];此外ALT-946、C36、PTB、TRC-4186、TRC-4149等均可以破壞AGEs-蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)，但目前只有ALT-711和TRC-4186顯示出了較好的安全性與臨床應(yīng)用前景[10，23]。

丹參的有效成分丹酚酸A可以裂解高分子量AGEs[48]，減少其與蛋白的交聯(lián);山茱萸、生地黃抑制體外AGEs的生成的同時可以清除已經(jīng)生成的AGEs-蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)[49]。目前，中藥單體或是中藥復(fù)方在對破壞AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)方面的研究較少。

3.3 AGEs-RAGE通路阻斷劑

FPS-ZM1是RAGE生成抑制劑，在一項FPS-ZM1聯(lián)合纈沙坦治療DM大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用FPS-ZM1更能減少RAGE的表達(dá)，聯(lián)合纈沙坦治療可以減少足細(xì)胞從GBM上脫離，維持腎小球濾過膜的完整性[50];PF-04494700（TPP-488）可以抑制AGEs與RAGE的結(jié)合[51];甘氨酸可以減低DM大鼠腎組織中AGEs和RAGE的表達(dá)[52]。

山茱萸生物活性成分馬錢苷可以抑制DM小鼠AGEs/RAGE/SphK1信號通路，減少RAGE的表達(dá)，抑制ECM的積累，保護(hù)系膜細(xì)胞、足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)[53];黃連多糖分別從mRNA和蛋白水平減少AGEs誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的RAGE表達(dá)[54];丹參酮ⅡA可以抑制AGEs誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞中RAGE的表達(dá)[55];絞股藍(lán)皂苷可以降低AGEs誘導(dǎo)下系膜細(xì)胞中RAGE的表達(dá)[56-57]，下調(diào)下游因子TGF-3的表達(dá)。小檗堿能降低系膜細(xì)胞中AGEs、RAGE的含量[58]，抑制AGEs-RAGE通路的激活，并且能抑制足細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，減少系膜細(xì)胞的增殖;金釵石斛提取物能夠抑制DM大鼠AGEs的生成，減少RAGE的表達(dá)，減輕系膜基質(zhì)的增多[59]。此外川芎嗪[60]、槲皮素脂質(zhì)體[24]、虎杖總蒽醌[11]、地黃多糖[61]等均可以減少DN大鼠RAGE的表達(dá)。滋陰活血解毒方（熟地黃、黃芪、枸杞子、山萸肉、黃連、地龍、丹參、川芎、水蛭、石菖蒲）能夠抑制AGEs誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞RAGE的表達(dá)[62]。

中藥單體或復(fù)方通過下調(diào)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞中RAGE的表達(dá)，抑制AGEs-RAGE通路的激活，阻斷下游信號通路激活，減輕AGEs-RAGE軸對內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷。

3.4 抗氧化阻斷AGEs-RAGE軸正反饋環(huán)路

氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到多種因素刺激后，體內(nèi)反應(yīng)性氧化物質(zhì)（ROS）產(chǎn)生過多，引起生物膜脂質(zhì)過氧化，生成丙二醛（Malonic Dialdehyde，MDA），會引起蛋白質(zhì)、核酸等的交聯(lián)聚合。ROS能夠激活如ERS、核因子-κB等重要的信號分子，誘導(dǎo)損傷遞質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡，組織損傷。高血糖、AGEs均可刺激ROS的產(chǎn)生，同時，在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，AGEs的速率變快[6]，AGEs合成量增多，RAGE表達(dá)增加，形成了AGEs-RAGE軸與氧化應(yīng)激的正反饋環(huán)路[63]。抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，是在降低ROS對腎臟損傷的同時減少AGEs、RAGE的生成，阻斷AGEs-RAGE軸的激活，加強(qiáng)對腎臟的保護(hù)。

硫辛酸[64]、GLP-1類似物艾塞那肽[65]可以增加DN大鼠血中SOD、GSH-Px含量，減少M(fèi)DA含量，減少AGEs的生成和RAGE的表達(dá);單寧酸可降低DM大鼠血清及腎皮質(zhì)MDA含量，提高GSH-Px、SOD、CAT活性并呈濃度依賴性抑制體外蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)[66]。肌肽可以保護(hù)線粒體，減少STZ大鼠血清和肝臟中ROS、MDA和AGEs水平，發(fā)揮抗氧化、抗糖化的作用[67]。

中藥配伍組分（40%麥冬多糖、30%黃連生物堿、30%三七總皂苷）可以降低DM血管病變大兔血漿中的AGEs、NO、NOS、MDA含量，提高SOD、GSH-Px活性[68];黃芪可以降低DM大鼠心肌AGEs、MDA、NO含量，抑制NOS活性，提高心肌SOD活性[69]。

王曉光等[70]提出補(bǔ)脾益腎活血法（黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)、熟地黃、山萸肉、菟絲子、枸杞子、當(dāng)歸、桃仁、紅花、大黃、砂仁）能夠升高不同時期DN患者血中SOD含量，減少AGEs的含量;降糖復(fù)方（地錦草、生黃芪、丹參、黃連、知母等）可以減少DN小鼠腎組織中AGEs、RAGE的沉積，并上調(diào)DN小鼠SOD和CAT mRNA水平[71];參芪復(fù)方（人參、黃芪、生地黃、天花粉、山萸肉、丹參、山藥、熟大黃等）可以降低血清MDA及AGEs水平[72];益氣養(yǎng)陰化濁通絡(luò)方（太子參、黃芪、薏苡仁、葛根、丹參、生地黃、鬼箭羽、穿山甲、絲瓜絡(luò)、白芥子等）可以降低早期DN患者血清中AGE和MDA水平，提高GSH-Px、TAC和SOD在血清中的含量[73];糖腎寧方（太子參、生黃芪、白術(shù)、川黃連、澤蘭、丹參、全瓜蔞等）可以降低DN大鼠腎組織中AGEs、ROS含量，且與格列喹酮聯(lián)用療效更佳[74];連芪消渴膠囊能明顯降低DN大鼠血中MDA、AGEs水平，提升腎組織中SOD含量[75]。

近年來研究成果表明，中藥可以在減少AGEs生成的同時降低ROS、MDA等氧化物的含量，提升SOD等抗氧化物水平，其對腎臟保護(hù)的機(jī)制可能是打破了AGEs-RAGE軸與氧化應(yīng)激的正反饋環(huán)路。

4 小結(jié)

AGEs-RAGE軸是DN重要的致病機(jī)制之一，近年來，高糖“代謝記憶”學(xué)說賦予AGEs-RAGE軸新的內(nèi)涵。隨著對AGEs-RAGE軸認(rèn)識的深入，中藥對治療DN的療效機(jī)制日益突顯，從早期抑制AGEs形成和RAGE表達(dá)，逐步深入到AGEs交聯(lián)物的破壞、阻斷AGEs-RAGE軸及其正反饋等領(lǐng)域。

“氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)”是DN早中期的主要證型，基于AGEs-RAGE軸的研究顯示，滋陰類藥物生地黃、山藥、山萸肉、石斛、枸杞子、女貞子、五味子等;益氣類藥物黃芪、黨參、太子參、白術(shù)等;補(bǔ)腎類藥物熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、懷牛膝等;活血類藥物當(dāng)歸、牡丹皮、赤芍、川芎、三七、銀杏葉、水蛭等以及清熱類中藥黃芩、黃連、茵陳、知母、地骨皮等具有不同靶點(diǎn)阻斷作用?！皻怅巸商?，痰瘀互結(jié)”為AGEs-RAGE軸DN伏邪論提供了證據(jù)，內(nèi)生伏邪與肺脾腎和三焦有關(guān)，導(dǎo)致濕痰瘀互結(jié)之邪伏于腎之膜原。通過益氣、滋陰、補(bǔ)腎、活血等藥物實現(xiàn)祛除伏邪，暢達(dá)膜原，針對DN中晚期以陰陽兩虛、濕濁瘀互結(jié)為主治療藥物，如補(bǔ)陽、利水、化濁等類藥物是否能阻斷AGEs-RAGE軸，尚有待于研究。

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（2019-08-30收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）