高免疫球蛋白血癥型多發(fā)性骨髓瘤與輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合分析

白志瑤 尹春瓊 包艷 戴宏斌 李曉東 朱星成

作者單位：655000 云南曲靖，曲靖市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種終末分化的漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，因骨髓克隆性漿細(xì)胞浸潤及外周血中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M 蛋白）或輕鏈而導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷［1］。MM約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［2］，占惡性腫瘤的1%～2%，歐美國家發(fā)病率約為2～5/10 萬人，我國發(fā)病率約為1/10萬人［3］。發(fā)病人群以中老年居多［4］，主要表現(xiàn)為骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中克隆性增殖［5］。根據(jù)其漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白（Ig）類型，MM 可分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、不分泌型及雙克隆型，其中IgG、IgA 和輕鏈型占主導(dǎo)地位，分別占MM患者的52%、21%、16%，幾乎占全部MM 的90%［6］，而IgD、IgE、IgM 和雙克隆型MM 占比＜10%，約3%的MM 為不分泌型。由于MM 類型較多,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，首診就診科室、接診醫(yī)生多，易發(fā)生漏診、誤診。本研究分析并比較高免疫球蛋白血癥型MM 和輕鏈型MM 的臨床特征和相關(guān)指標(biāo)，旨在為臨床診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選擇本院2014 年5 月—2019 年12 月診斷的46 例MM 患者作為研究對(duì)象。28 例高免疫球蛋白血癥MM 患者為高Ig MM 組，其中男性18 例，女性10 例；年齡34～82 歲，平均（62.4±12.9）歲；18 例輕鏈型MM 患者為輕鏈型MM組，其中男性11 例，女性7 例；年齡29～81 歲，平均（61.2±12.2）歲。所有病例均符合MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.2 骨髓涂片檢查 使用日本Olympus BX53 顯微鏡觀察原始和幼稚漿細(xì)胞形態(tài)學(xué)及比例。

1.3 血液細(xì)胞分析 采用日本SYSMEX-XT4000I、SYSMEX-XN9000 血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行血液細(xì)胞分析。

1.4 蛋白電泳 采用法國Sebia-Hydrays 2 全自動(dòng)電泳分析儀和配套試劑進(jìn)行血清蛋白電泳和血清免疫固定電泳檢測，根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行Ig 分型。

1.5 生化指標(biāo)檢測 采用日本HITACHI 7600-110全自動(dòng)生化分析儀，檢測血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB），TP、ALB 檢測試劑為中生北控生物科技有限公司提供。

1.6 Ig 定量檢測 采用德國SIEMENS BN Ⅱ特定蛋白儀及配套試劑檢測IgG、IgA、IgM、血κ 輕鏈（κ）、血λ 輕鏈（λ）。

1.7 倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院倫理批準(zhǔn)（審批號(hào)：20200421），所有檢測均獲得過患者或家屬的知情同意。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類型兩組MM 患者的發(fā)病年齡與性別比較 高Ig MM 組與輕鏈型MM 組的發(fā)病年齡和性別分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 不同類型兩組MM 患者的發(fā)病年齡及性別分布

2.2 不同類型兩組MM 患者的貧血類型 高Ig MM組與輕鏈型MM 組中度和輕度正細(xì)胞貧血最多見（分別占39.29%、35.71%和38.89%、33.33%）。見表2。

2.3 不同類型兩組MM 患者的首診入院科室 高Ig MM 組與輕鏈型MM 組的首診入院科室以血液科為主（分別占42.86%和44.44%）。見表3。

表2 不同類型兩組MM 患者的貧血類型

表3 不同類型兩組MM 患者的首診入院科室情況

2.4 不同類型兩組MM 患者的臨床癥狀 高Ig MM組與輕鏈型MM組的首診臨床癥狀以骨質(zhì)疏松、骨痛、骨質(zhì)破壞最多見（分別占89.29%和88.89%），其次為骨痛、骨質(zhì)破壞合并腎功能不全（分別占78.57%和80.00%）。見表4。

表4 不同類型兩組MM 患者的首診臨床癥狀

2.5 不同類型兩組MM 患者的骨髓涂片及血清蛋白電泳 高Ig MM 組和輕鏈型MM 組骨髓涂片均檢出原始和幼稚漿細(xì)胞，細(xì)胞比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清蛋白電泳均檢出M 蛋白，高Ig MM 組平均M 蛋白比例明顯高于輕鏈型MM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 不同類型兩組MM 患者的生化指標(biāo)水平及Ig定量比較 高Ig MM 組TP、ALB、GLB、IgG、IgA、κ 輕鏈、λ 輕鏈水平均明顯高于輕鏈型MM 患者（均P＜0.05）。見表6。

表5 不同類型兩組MM 患者的骨髓原始和幼稚漿細(xì)胞以及M 蛋白比例

表6 不同類型兩組MM 患者的生化指標(biāo)比較

2.7 不同類型兩組MM 患者的免疫固定電泳類型 28 例高免疫球蛋白血癥型MM 患者中，IgG 型17 例，其中κ 型9 例（32.14%），λ 型8 例（28.57%）；IgA 型10 例，其 中κ 型7 例（25.00%），λ 型3 例（10.72%）；IgM 型1 例（κ 型，3.57%）。18 例輕鏈型MM患者中，λ型11例（61.11%）、κ型6例（33.33%），κ+λ 雙克隆型1 例，5.56%）。見表7。

表7 不同類型兩組MM 患者的免疫固定電泳分型

3 討論

MM 是發(fā)生于B 淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞疾病，患者體內(nèi)出現(xiàn)單克隆的異常Ig 或本周氏蛋白。MM 好發(fā)于40 歲以上人群，由于該病患者早期無明顯臨床癥狀，后期易因發(fā)熱、腰腿痛、腎功能不全等被誤診而延誤病情，臨床上MM 的誤診率高達(dá)40%～50%［8］。因此，許多MM 患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，在臨床診治中應(yīng)高度重視。近年來隨著MM 治療的研究進(jìn)展和新化療藥物的使用，MM 患者的生存期明顯延長，但該病目前仍難以治愈［9］。

本研究對(duì)28 例高免疫球蛋白血癥型MM 與18 例輕鏈型MM 患者的發(fā)病年齡、臨床癥狀、貧血類型、首診入院癥狀、入院科室等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。高Ig MM 組男性18 例（占64.29%），女性10 例（占35.71%）；發(fā)病年齡≥40 歲者25 例（占89.29%），平均（62.4±12.9）歲。輕鏈型MM 組男性11 例（占61.11%），女性7 例（占38.89%）；發(fā)病年齡≥40 歲者16 例（占88.89%），平均（61.2±12.2）歲。兩組患者均首診入住血液科最多，貧血類型以中、輕度正細(xì)胞貧血最多見，臨床癥狀以骨質(zhì)疏松、骨痛、骨質(zhì)破壞最多見，其次為骨痛、骨質(zhì)破壞合并腎功能不全，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，高免疫球蛋白血癥型與輕鏈型MM 患者的發(fā)病年齡、臨床癥狀、首診入院科室、貧血類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種類型MM 均無特異性臨床表現(xiàn)，兩組中首診入住血液科的患者僅占本研究納入病例約43%，約50%的患者分別入住不同科室，經(jīng)2 個(gè)或以上科室診斷不清，最后轉(zhuǎn)入血液科確診為MM，表明高免疫球蛋白血癥型與輕鏈型MM臨床表現(xiàn)均復(fù)雜多樣，同時(shí)臨床癥狀亦缺乏特異性，首診入院科室較多、接診醫(yī)生多是造成該類患者未得到正確診斷和治療的主要原因。

在實(shí)驗(yàn)室檢查中，高免疫球蛋白血癥型MM 患者TP、ALB、GLB、IgG、IgA、κ 輕鏈、λ 輕鏈水平均明顯高于輕鏈型MM 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，高免疫球蛋白血癥型MM 患者即使入住不同科室也可因?yàn)檩^高的TP、GLB 和M 蛋白被實(shí)驗(yàn)室人員發(fā)現(xiàn)并追蹤進(jìn)行骨髓穿刺而確診，而輕鏈型MM 由于不具備特異的實(shí)驗(yàn)室檢查特征，更易漏診和誤診。

28 例高免疫球蛋白血癥型MM 患者骨髓涂片均檢出原始和幼稚漿細(xì)胞，比例為9.80%～91.50%，平均（35.57±24.67）%，其中1 例＜10%，漿細(xì)胞形態(tài)除了常見的原始和幼稚漿細(xì)胞外，1 例為Dutcher小體漿細(xì)胞［10］，1 例為胞體較大、三核、多核漿細(xì)胞，1 例為胞體巨大、多核、胞漿融合類似轉(zhuǎn)移癌的漿細(xì)胞，首診骨髓涂片有＞95%的MM 患者原始和幼稚漿細(xì)胞比例＞10%，有12 例進(jìn)行了外周血涂片（占42.86%），11 例顯示成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀（占39.29%），1 例外周血涂片正常（占3.57%），12 例中3 例發(fā)現(xiàn)幼稚漿細(xì)胞（占10.71%）；18 例輕鏈型MM 患者骨髓涂片均檢出原始和幼稚漿細(xì)胞，比例為4.20%～93.00%，平均（41.11±26.45）%，其中3 例＜10%（占16.67%），漿細(xì)胞形態(tài)除了常見的原始和幼稚漿細(xì)胞外，1 例為胞漿內(nèi)多個(gè)球形包涵體RUSSL 小體漿細(xì)胞［11］，1 例為胞漿內(nèi)多個(gè)小空泡MOTT 細(xì)胞［12］，1 例為胞漿內(nèi)短桿狀或針狀紫紅色AUER 樣桿狀小體［13］，首診骨髓涂片有83.33%（15 例）的MM 患者原始和幼稚漿細(xì)胞比例＞10%，其中有11 例進(jìn)行了外周血涂片（占61.11%），9 例顯示成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀（占60%），2 例外周血涂片正常（占11.11%），1 例發(fā)現(xiàn)幼稚漿細(xì)胞（占6.67%）。組間比較漿細(xì)胞比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此漿細(xì)胞形態(tài)及比例不能區(qū)分MM 類型。由于MM 腫瘤性漿細(xì)胞局灶性分布的特點(diǎn)，2018 年出版的新版診斷標(biāo)準(zhǔn)不再強(qiáng)調(diào)骨髓檢查中漿細(xì)胞的具體數(shù)值［7］。

28 例高免疫球蛋白血癥型MM 患者血清蛋白電泳均檢出M 蛋白，比例為16.08%～76.9%，平均（46.75±13.87）%，免疫固定電泳分型結(jié)果顯示，IgG 型17 例，其 中κ 型9 例（32.14%），λ 型8 例（28.57%）；IgA 型10 例，其 中κ 型7 例（25.00%），λ 型3 例（10.71%）；IgM κ 型1 例（3.57%）。18 例輕鏈型MM 患者血清蛋白電泳均檢出M 蛋白，比例為3.5%～59.6%，平均（18.1±13.85）%，免疫固定電泳分型結(jié)果顯示，λ 型11 例（61.11%）、κ 型6 例（33.33%）、κ+λ 雙克隆型1 例（5.56%），兩組血清蛋白電泳、免疫固定電泳結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于腫瘤性漿細(xì)胞分泌Ig的能力存在很大差異，部分MM 甚至不分泌Ig［6］，我們?cè)趯?shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，高免疫球蛋白血癥型MM 患者由于在入院檢查中有TP、GLB、Ig 的增高，再結(jié)合外周血涂片，檢驗(yàn)科通常比較容易第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)。本研究中，高免疫球蛋白血癥型MM 患者首診入住骨科、呼吸內(nèi)科、消化科及肝膽科等約50%的患者均通過檢驗(yàn)科入院檢查TP、GLB、Ig 增高，從而及時(shí)通知患者進(jìn)行骨髓穿刺涂片、血清蛋白電泳、免疫固定電泳檢查確診；而輕鏈型MM 患者由于TP、GLB 正常，Ig 正?；蚪档停瑹o明顯實(shí)驗(yàn)室檢查特征更易漏診和誤診，本院2015 年以前基本未診斷輕鏈型MM。因此，2018 年出版的新診斷標(biāo)準(zhǔn)中Ig 不再作為診斷的必要條件，血尿M 蛋白鑒定是判斷漿細(xì)胞克隆性的良好手段。

綜上所述，高免疫球蛋白血癥型MM 與輕鏈型MM 在臨床癥狀、發(fā)病年齡、貧血類型、原始和幼稚漿細(xì)胞形態(tài)及比例方面無特異性，前者可因TP、GLB、Ig 升高而被實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，而輕鏈型MM 由于TP、GLB 正常，Ig 正常或降低，臨床及實(shí)驗(yàn)室易漏診和誤診；血清蛋白電泳、免疫固定電泳具有對(duì)以上兩種MM 的確診及鑒別診斷價(jià)值。因此，診斷MM時(shí)，應(yīng)用骨髓細(xì)胞形態(tài)結(jié)合蛋白電泳、免疫固定電泳綜合分析，能夠提高輕鏈型MM 診斷的準(zhǔn)確性，為臨床治療和疾病分期提供可靠依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突