基于數(shù)據(jù)挖掘和“方-藥-性-效”的藏醫(yī)治療慢性胃炎用藥規(guī)律研究＊

格日多杰，文成當(dāng)智，久 先，曾他吉，索南才旦，貢卻堅(jiān)贊，3＊＊

（1.青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院 西寧 810016；2.尖扎縣藏醫(yī)院 尖扎 811299；3.藏藥新藥開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西寧 810016；4.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院 成都 611130；5.黃南州藏醫(yī)院 同仁 811300）

慢性胃炎（Chronic Gastritis,CG）是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎性病變，是消化系統(tǒng)常見病之一[1]，屬于藏醫(yī)“灰色培根病”、“隆型胃病”、“赤巴型胃病”等疾病范疇，藏醫(yī)認(rèn)為所有胃病皆因“三因”紊亂引起，病緣多系勞累、飲食不節(jié)[2]，胃“三火”功能失調(diào)是其主要病機(jī)（圖1）。慢性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公認(rèn)的消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)展模式[3]。藏醫(yī)治療慢性胃炎在臨床上取得了良好療效[4-6]，在延緩、阻斷、逆轉(zhuǎn)該疾病進(jìn)展過程中具有重要作用，是藏醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種[7]。因此，研究挖掘藏醫(yī)治療慢性胃炎的用藥規(guī)律對(duì)于治療消化系統(tǒng)疾病有著重要的臨床意義，但是目前尚缺乏通過收集大量臨床醫(yī)案來研究藏醫(yī)治療慢性胃炎用藥規(guī)律。運(yùn)用數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)已有的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與挖掘，便能客觀、深入地了解方劑的配伍結(jié)構(gòu)，在整體上揭示方劑的配伍及應(yīng)用規(guī)律[8]，在不背離藏醫(yī)藥自身理論框架的前提下發(fā)現(xiàn)藏藥方劑的配伍規(guī)律和思路[9]。本研究收集整理藏醫(yī)治療慢性胃炎臨床電子醫(yī)案，通過數(shù)據(jù)挖掘和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，以及“方-藥-性-效”藏醫(yī)傳統(tǒng)藥性理論研究慢性胃炎藏醫(yī)用藥規(guī)律和藥性特征，為藏醫(yī)臨床治療慢性胃炎提供參考。

圖1 藏醫(yī)曼唐記載的胃病病緣示意

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集和處理

選擇4家二級(jí)甲等以上的藏醫(yī)醫(yī)療單位，包括黃南州藏醫(yī)院、尖扎縣藏醫(yī)院、澤庫(kù)縣藏醫(yī)院、都蘭縣藏醫(yī)院等醫(yī)院收集2016年1月至2018年10月期間收治的慢性胃炎病例。所有病案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①第一診斷為慢性胃炎，符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②主治醫(yī)師為中級(jí)職稱及以上的藏醫(yī)師；③臨床資料完整，藏醫(yī)診斷與治療信息全面。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性胃炎不是其主要診斷；②主治醫(yī)師職稱為中級(jí)以下；③并發(fā)惡性腫瘤等嚴(yán)重的其它疾病；④藏醫(yī)診療信息不全面。本研究收集患者基本信息、藏西醫(yī)診斷、用藥情況等信息從醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)入Excel工作表，剔除數(shù)據(jù)雜音。按照《四部醫(yī)典》胃病分型理論將藏醫(yī)診斷歸納為隆型、赤巴型、培根型、其他證型4類，參照《部頒標(biāo)準(zhǔn)·藏藥分冊(cè)》《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)藏藥方名、藥名進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.2 數(shù)據(jù)分析

采用SPSSStatistics 23和SPSSModeler18軟件的描述性統(tǒng)計(jì)、K-均值聚類分析方法、Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，分析挖掘慢性胃炎的基本用藥規(guī)律，并應(yīng)用Gephi 0.9.2軟件構(gòu)建其用藥規(guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用軟件中統(tǒng)計(jì)分析模塊，計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣鲄?shù)，導(dǎo)出直觀清晰的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，有效而直觀的挖掘藏醫(yī)治療慢性胃炎的隱形規(guī)律。節(jié)點(diǎn)度是指1個(gè)節(jié)點(diǎn)所擁有的鄰居節(jié)點(diǎn)的數(shù)目，節(jié)點(diǎn)度越大，說明該節(jié)點(diǎn)越重要[10]。在此基礎(chǔ)上結(jié)合“味性化味”藥性理論[11]分析和計(jì)算方劑藥性，并對(duì)十七效進(jìn)行K-均值聚類分析，從常用方劑、聯(lián)用方劑、配伍組成、藥性等“方-藥-性-效”層面分析藏醫(yī)治療慢性胃炎的用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共收集3231例第一診斷為慢性胃炎的病案，按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除618例藏醫(yī)診療信息不全的病案，最后納入有效病案2613例，其中男性1125，女性1488例，年齡分布為51.37±16.87，其中40-49歲的最多，占23.5%（表1）。

表1 性別與年齡分布

表2 慢性胃炎不同證型的性別與年齡分布表

圖2 慢性胃炎的性別和年齡分布圖

2.2 證型分布

慢性胃炎病因多樣，病程較長(zhǎng)，病機(jī)復(fù)雜[12]，導(dǎo)致藏醫(yī)臨床中對(duì)慢性胃炎的診斷范圍非常廣泛，此研究中慢性胃炎的藏醫(yī)診斷在術(shù)語統(tǒng)一后仍有“胃隆病”、“胃展熱”、“胃陳舊熱”等15種以上診斷。為了便于分析和統(tǒng)一證型，根據(jù)《四部醫(yī)典》胃病分型理論，參照仁青東主等對(duì)萎縮性胃炎的7種藏醫(yī)證型通過藏醫(yī)理論歸結(jié)到隆型、赤巴、培根型三種證型[13]等做法，將藏醫(yī)診斷歸納為隆型、赤巴型、培根型和其他證型，隆型即胃隆病，赤巴型包含胃展熱、胃陳舊熱、普睬病、胃赤巴病、培根赤巴病等疾病，培根型包含胃培根病、培根蘭病、培根鐵銹病、培根梅釀病、培根塞保病、培根木布病等疾病，其他證型即胃狼塔病、普閣病、胃茸烏病以及無明確分類的疾病診斷。

2613例慢性胃炎住院患者中，培根型病癥最多，占總病案數(shù)37.3%，其次是赤巴型和隆型，分別占31.0%和18.1%，其他證型占13.6%。根據(jù)性別，男性以隆型最多，女性以赤巴型、培根型最多，根據(jù)年齡分布隆型以老年人占比較大，60歲以上占57.8%，赤巴型和培根型以中青年人占比較大，見表2，為了更加凸顯不同證型的性別與年齡分布特征，以柱狀圖展現(xiàn)（圖2）。

2.3 用藥規(guī)律分析

2.3.1 方劑用藥規(guī)律

（1）方劑頻次

用藥頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，累計(jì)用藥頻次達(dá)10702，剔除重復(fù)后共有137首藏藥方劑，每例患者用藥方劑數(shù)平均為4.09。其中用藥頻率為10%以上的方劑有五鵬丸、仁青芒覺、六味能消散、三十五味沉香丸等22首（表3）。

（2）方劑聯(lián)用規(guī)律

分析方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則，當(dāng)支持度為10%置信度為40%，發(fā)現(xiàn)五味金色散與六味能消散；五鵬丸與十二味石榴散等19條用藥規(guī)則（表4）。

（3）不同證型的方劑用藥規(guī)律

分析不同證型的用藥頻次，發(fā)現(xiàn)隆型以三十五味沉香丸、六味木香散等頻次最高；赤巴型以仁青芒覺、六味能消散等頻次最高；培根型以十二味石榴散、五鵬丸等頻次最高，見表5。設(shè)置支持度≥10%，置信度≥60%時(shí)隆型中八味沉香散、三味甘露散等關(guān)聯(lián)為首；赤巴型以五味金色散、八味獐牙菜散等關(guān)聯(lián)為首；培根型以十二味石榴散，五味石榴散等為首（表6，圖3，圖4，圖5）。

表3 藏醫(yī)治療慢性胃炎方劑用藥頻次

表4 慢性胃炎藏藥方劑聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)分析

表5 慢性胃炎不同證型的方劑用藥頻次

2.3.2 組方藥物規(guī)律

137首藏藥方劑由375味組方藥物配伍而成，組方味數(shù)平均為13.6，組方藥物累計(jì)頻次達(dá)145547，結(jié)合方劑的頻次，計(jì)算組方藥物使用頻次，進(jìn)一步量化方劑中的組方藥物使用強(qiáng)度，更能了解方劑聯(lián)用當(dāng)中的藥物重復(fù)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)訶子、木香、紅花、豆蔻、石榴等使用量為首，見表7。分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)訶子、石榴子、木香、紅花、豆蔻等14味藥物為關(guān)聯(lián)核心藥物組方，支持度≥40，置信度≥80（圖6）。

2.4 “味性化味”藥性分析

基于藏醫(yī)“味性化味”理論，從藥物的六味、十七效層面分析，可以發(fā)現(xiàn)六味中以甘、苦、辛味藥為主（表8），十七效中以涼、鈍、重、糙等為主，其中涼效、鈍效可對(duì)治熱、銳引起的胃熱、胃腸糜爛等赤巴性病機(jī)；重效可對(duì)治輕、動(dòng)引起的胃火上行、胃隆不順等隆性病機(jī)；而糙效可對(duì)治柔、粘引起的胃粘液增多、脈管黏濁等培根性病機(jī)。十七效進(jìn)行K-均值聚類分析（圖7），結(jié)合藏藥分類可以發(fā)現(xiàn)，用于治療隆型慢性胃炎的六味木香散等屬于平溫類；治療赤巴型的五味金色散等屬平?jīng)鲱?；治療培根型的五味石榴散、十二味石榴散為溫類和極溫類，符合藏醫(yī)三因與藥物涼溫的辯證用藥思維。根據(jù)“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型[14]分析藏醫(yī)治療慢性胃炎的方劑克制三因的比值，發(fā)現(xiàn)高頻方劑主要克制赤巴，其次為隆和培根，可見藏醫(yī)治療慢性胃炎具有“赤巴-隆-培根”的治療次序（表9）。

圖3 隆型慢性胃炎的用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖

表6 慢性胃炎不同證型的方劑用藥關(guān)聯(lián)

3 討論

3.1 慢性胃炎證型分布

本研究發(fā)現(xiàn)慢性胃炎的藏醫(yī)診斷總體可歸納為隆型、赤巴型、培根型和其他證型，其中培根型為最多。根據(jù)證型分布男性以隆型偏多，女性以赤巴型、培根型偏多，證型年齡分布中隆型以老年人居多，赤巴型和培根型以中青年人居多，與藏醫(yī)體質(zhì)學(xué)說中的性別性體質(zhì)、年齡性體質(zhì)的描述有很多銜接點(diǎn)，比如藏醫(yī)認(rèn)為老年人屬于隆性體質(zhì)，容易患隆型疾病等[15]。

3.2 方劑聯(lián)用特點(diǎn)

圖4 赤巴型慢性胃炎的用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 培根型慢性胃炎的用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 組方藥物用藥規(guī)律（支持度≥40%，置信度≥80%）

表7 使用頻次20%以上的組方藥物

慢性胃炎方劑聯(lián)合用藥規(guī)律中五味金色散和六味能消散、五鵬丸和十二味石榴散、三味甘露散和八味沉香散、五味金色散和仁青芒覺，六味能消散等關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。其中，五味金色散-六味能消散、五鵬丸-十二味石榴散、三味甘露散-八味沉香散等11種聯(lián)合用藥規(guī)則在《藏醫(yī)臨床札記》等藏醫(yī)經(jīng)典中有明確記載[16]，是藏醫(yī)文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐的有機(jī)結(jié)合，也是藏醫(yī)辨證施治理論靈活運(yùn)用的具體表現(xiàn)。在藏醫(yī)臨床實(shí)踐中藏藥方劑聯(lián)用現(xiàn)象普遍存在，且藏藥方劑聯(lián)用實(shí)踐歷史可以追溯到公元八世紀(jì)，在《四部醫(yī)典》《月王藥診》等經(jīng)典文獻(xiàn)中均有記載，是藏醫(yī)辨證施治理論的具體實(shí)踐之一。

表8 藏醫(yī)治療慢性胃炎方劑的六味累計(jì)比值

3.3 慢性胃炎總體“清血熱-抑胃酸-養(yǎng)胃火-寧胃隆”的用藥規(guī)律

圖7 藏醫(yī)治療慢性胃炎方劑十七效聚類圖

表9 用藥頻率大于5%以上的方劑藥性

分析用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)雖然不同證型用藥有一定的差異，但總體上慢性胃炎的用藥有規(guī)律可循，訶子、藏木香、木香、蓽茇、紅花、丁香、豆蔻、麝香、石榴子、草果、余甘子、肉豆蔻、檀香、毛訶子等14種藥物是治療慢性胃炎的核心藥物，是胃病常用藥物五鵬丸、仁青芒覺、六味能消散等方劑主要組成，也是組方中的高頻藥物，大致體現(xiàn)了本病現(xiàn)有的組方規(guī)律[17]，而根據(jù)藏醫(yī)文獻(xiàn)記載中的藥效理論可以把上述14種藥材又大致可以分為以下4類，即訶子、毛訶子等調(diào)節(jié)“三因”為目的的藥物，藏木香、蓽茇、豆蔻、石榴、草果等溫胃益火的藥物[18]，木香、丁香、肉豆蔻等寧隆安氣的藥物，麝香、紅花、檀香、余甘子等清熱涼血藥物，以上4類也是藏醫(yī)治療慢性胃炎的治療原則和組方特征[19]的實(shí)踐體現(xiàn)之一?！拔缎曰丁彼幮苑治鲋?，以甘味、苦味、辛味，涼效、鈍效、重效、糙效、稀效、干效等為主，其中甘味、苦味，涼效、鈍效、重效等能夠有效治療由赤巴的熱性和銳性引起的血熱、瘡口、糜爛等疾病，而重效可有效對(duì)治隆的輕性引起的胃腸蠕動(dòng)、三胃火紊亂等導(dǎo)致的膽汁反流、上消化道潰瘍、消化不良、濁渣不下等疾病，且從組方的頻次和用量中均有寒水石等具有重效特點(diǎn)的藥物較多，可有效調(diào)理消化道的酸性。而糙效可有效調(diào)節(jié)培根的“柔粘”性引起的脈絡(luò)堵塞、微循環(huán)紊亂、胃火敗損等引起的“培根木布”（屬胃潰瘍范疇）、“培根蘭”（屬胃內(nèi)膜粘液增多性消化不良）等涼性疾病，可見藏醫(yī)治療慢性胃炎主要針對(duì)熱、銳等引起的胃腸內(nèi)膜損傷性疾病，其次為調(diào)節(jié)培根的“柔粘”等引起的代謝性疾病，使代謝順暢、三胃火平衡，可治愈諸多胃腸慢性疾病，這也是《四部醫(yī)典》記載：“治胃病以治培根為主”[2]的臨床體現(xiàn)。從現(xiàn)代研究來看，慢性胃炎“炎-癌轉(zhuǎn)化”是慢性非可控性炎癥向癌癥惡性轉(zhuǎn)化的經(jīng)典模型[20]。訶子、木香、紅花、白豆蔻等藏醫(yī)治療慢性胃炎組方中入藥率前10味藥物具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)[21-23]、抗氧化、抗腫瘤[24-26]、解痙、止痛[27-28]等藥理活性，同時(shí)還具有保肝護(hù)腎等藥效[29]，可見藏醫(yī)調(diào)節(jié)胃腸代謝的同時(shí)具有預(yù)防“炎-癌轉(zhuǎn)化”等作用，體現(xiàn)了藏醫(yī)治療和預(yù)防并重的用藥規(guī)律。

綜上，本研究基于臨床大數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)挖掘、藏醫(yī)“方-藥-性-效”軸分析，挖掘了藏醫(yī)不同證型間的用藥特征，發(fā)現(xiàn)總體上慢性胃炎的治療高頻藥物以訶子、木香、紅花、豆蔻、石榴等藥物為主要組方的石榴健胃丸、六味能消散、六味木香散、仁青芒覺等調(diào)節(jié)“三因”與與溫胃安隆”的藥物為主，在此基礎(chǔ)上不同證型的治療有一定的差異，體現(xiàn)了隆型聯(lián)用八味沉香散等以安氣寧隆，赤巴型聯(lián)用五味金色散等以清熱涼血，培根型聯(lián)用十二味石榴散等以養(yǎng)火溫胃的用藥特征。提出了藏醫(yī)治療慢性胃炎以“治赤巴熱銳為先，治療培根的柔粘為本，兼顧調(diào)節(jié)胃隆”的用藥規(guī)律，但是本研究納入的病案方劑均為醫(yī)院his系統(tǒng)所錄入的方劑，難免遺漏卡擦方（kha tshar）、楚擴(kuò)方（‘phrul'khor）等藏醫(yī)加減方，因此本研究將繼續(xù)應(yīng)用真實(shí)世界、物質(zhì)基礎(chǔ)、生物信息學(xué)等研究方法，全面挖掘藏醫(yī)治療慢性胃炎用藥規(guī)律的同時(shí)，研究其活性成分及藥理作用，為其臨床用藥提供借鑒。