miR-210與缺血性腦卒中＊

彭擁軍，徐疏影，李忠仁，洪 浩，儲(chǔ)繼紅，蔡 云

（1.江蘇省中醫(yī)院 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京210029）

腦卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，多年來受到國內(nèi)外學(xué)者普遍關(guān)注。據(jù)最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，腦卒中占據(jù)了全球5%的傷殘調(diào)整壽命年[2]，且造成了10%人口死亡人數(shù)的致死病因[3]。其中，缺血性腦卒中約占總體的70%，且其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率為18.3%，遠(yuǎn)高于8.2%的出血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率[4]。

miRNA是一種非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本，長度從20到24個(gè)核苷酸不等。目前，越來越多的證據(jù)顯示miRNA具有潛在效用。在各類疾病中，其通過調(diào)控單個(gè)或多個(gè)基因來影響蛋白表達(dá)[5]。大多數(shù)miRNA表達(dá)水平與血氧含量密切相關(guān)，低血氧含量可直接導(dǎo)致miRNA表達(dá)的變化。同時(shí)，絕大多數(shù)miRNA可反向影響血氧供應(yīng)，并可調(diào)控腦缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡過程。而miR-210是缺氧特異性miRNA，其被認(rèn)為是缺氧相關(guān)性miRNA最重要因子之一，其可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成血管并通過多種途徑參與心血管疾病發(fā)生與發(fā)展過程。已有研究證明，在腦組織缺血缺氧同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的miR-210表達(dá)上調(diào)[6]。近年來大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，miR-210表達(dá)與缺血性腦卒中有密切的相關(guān)性，本文就此談?wù)搈iR-210在腦缺血發(fā)生后的調(diào)控機(jī)制。

1 調(diào)節(jié)細(xì)胞缺氧應(yīng)答反應(yīng)

機(jī)體在缺氧條件下，細(xì)胞會(huì)發(fā)生各類應(yīng)答反應(yīng)，其目的是緩解組織缺氧并清除不可逆受損細(xì)胞[7]?？滔拢锘瘜W(xué)數(shù)據(jù)分析顯示，miR-210啟動(dòng)子區(qū)域含有一個(gè)功能性的低氧反應(yīng)原件（hypoxia response element，HRE），能被缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）識(shí)別，從而在缺氧條件下誘導(dǎo)miR-210轉(zhuǎn)錄，所生成miR-210再作用于相對(duì)應(yīng)的靶信使RNA，以調(diào)節(jié)細(xì)胞缺氧應(yīng)答反應(yīng)，使細(xì)胞適應(yīng)缺氧內(nèi)環(huán)境[8]。因此，在缺氧狀態(tài)下，miR-210被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)鍵因子[9]。

1.1 調(diào)控線粒體代謝

過往研究表明miR-210可以減少線粒體活性氧（ROS）過量產(chǎn)生。鐵-硫簇支架蛋白（ISCU）的異構(gòu)體ISCU1與I SCU2是miR-210的直接靶點(diǎn)之一。Ma等[10]通過體內(nèi)與體外模型，發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)新生兒HI后氧化性腦損傷的新機(jī)制，研究顯示抑制miR-210可顯著改善新生兒缺氧缺血性腦損傷（HI）以及暴露于缺氧-葡萄糖剝奪（OGD）下的初級(jí)皮層神經(jīng)元線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元丟失。這些效應(yīng)是通過ISCU介導(dǎo)的。因此實(shí)驗(yàn)證明在腦缺血時(shí)，miR-210可抑制線粒體代謝率。

然而Ma等[11]通過流式細(xì)胞術(shù)、MTT、免疫印跡等方法對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞衍生的外泌體（endothelial progenitor cell-derived EXs,EPC-EXs）在腦缺血再灌注損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的凋亡、活力、ROS產(chǎn)生及血管生成能力（遷移和管形成）進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPC-EXs通過改善線粒體功能來保護(hù)EC免受H∕R損傷，并且miR-210富集可以增強(qiáng)其作用。

1.2 細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期

1.2.1 細(xì)胞增殖

Wang等[12]運(yùn)用qRT-PCR檢測(cè)40名急性腦梗死（ACI）患者及對(duì)照組血清中miR-210的表達(dá)，并以其血清處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），進(jìn)行CCK-8測(cè)定以檢查細(xì)胞增殖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACI患者血清中miR-210的表達(dá)顯著增加，且ACI患者血清誘導(dǎo)增殖率增高，HUVEC凋亡率顯著降低，可知miR-210可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和凋亡參與ACI的發(fā)病機(jī)制。此外有研究表明，miR-210作用還可通過FGFRL1和HOXA1蛋白質(zhì)靶點(diǎn)調(diào)控細(xì)胞增殖，HOXA1的過表達(dá)可激活P44∕42MAP激酶，促進(jìn)細(xì)胞增殖[13]。

1.2.2 細(xì)胞周期

促凋亡蛋白（BNIP3）屬于只含有非典型BH3結(jié)構(gòu)域的Bcl-2蛋白質(zhì)家族的成員之一，參與調(diào)節(jié)各項(xiàng)細(xì)胞生物學(xué)行為，如細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、分化等，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腦缺血缺氧損傷等過程中起重要作用。而目前已有試驗(yàn)表明在缺氧情況下，miR-210與BNIP3表達(dá)密切相關(guān)。Luan等[14]在缺氧條件下使用大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（PC-12）細(xì)胞，通過qRT-PCR法與Western印跡法分別鑒定miR-210的表達(dá)水平，及BNIP3蛋白表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺氧顯著誘導(dǎo)PC-12細(xì)胞中miR-210的上調(diào)，同時(shí)證明了BNIP3是PC-12細(xì)胞中miR-210的靶基因，miR-210過表達(dá)通過下調(diào)BNIP3，改善了缺氧誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞損傷。楊亮等[15]MCAO大鼠腦梗死體積及腦皮質(zhì)區(qū)miR-210 mRNA、BNIP3mRNA及BNIP3蛋白表達(dá)情況，最終發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷后miR-210過表達(dá)，與BNIP3 mRNA表達(dá)趨勢(shì)相一致，故miR-210與BNIP3協(xié)同參與腦缺血再灌注損傷。

E2F3是miR-210的另一直接靶點(diǎn)[16]，E2F3有兩個(gè)同源異構(gòu)體，為E2F3a和E2F3b，E2F3a的表達(dá)在細(xì)胞周期過程中受嚴(yán)格調(diào)控，呈波動(dòng)性，而E2F3b在整個(gè)細(xì)胞周期中持續(xù)、穩(wěn)定表達(dá)，早期實(shí)驗(yàn)已證明miR-210能在細(xì)胞周期的關(guān)鍵點(diǎn)調(diào)節(jié)這兩類功能上特異的E2F3異構(gòu)體的相對(duì)平衡，從而調(diào)控細(xì)胞周期[17]。Bian等[18]通過MTT、PCR、Western blotting等方法檢測(cè)OGD∕R損傷模型中miR-210的表達(dá)與E2F3 mRNA和蛋白表達(dá)的變化，最終發(fā)現(xiàn)miR-210作為上游因子，可抑制OGD∕R誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過直接抑制其靶基因E2F3的蛋白表達(dá)，在心肌細(xì)胞中發(fā)揮保護(hù)作用。

1.2.3 抑制DNA修復(fù)

miR-210可通過去乙?；疍NA錯(cuò)配修復(fù)基因1啟動(dòng)子，或在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因2啟動(dòng)子處由HIF-1α∕SP1取代Myc，從而破壞DNA修復(fù)[19]。另外，有數(shù)據(jù)顯示miR-210靶向RAD52（DNA損傷修復(fù)蛋白52），其協(xié)助將RAD51（DNA損傷修復(fù)蛋白51）加載到DNA上形成參與同源依賴修復(fù)（HDR）的核蛋白絲[20]。有研究證實(shí)，在缺氧環(huán)境下，miR-210參與使HDR活性顯著降低，其可能時(shí)抑制RAD52可提供一種額外的機(jī)制[21]。

2 調(diào)控炎癥因子的表達(dá)

近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腦組織缺氧缺血時(shí)，如急性腦梗死的發(fā)生，可引發(fā)炎癥因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)發(fā)生[22]。王君[23]通過臨床醫(yī)學(xué)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞研究，采用RT-qPCR、ELISA等方法比較miRNA-210 ACI患者及健康人群血清中的表達(dá)差異，并評(píng)估血清中miRNA-210表達(dá)水平在ACI患者的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用以及與患者血清中炎癥因子水平的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死患者中，血清miRNA-210表達(dá)水平與血清炎癥因子CRP、IL-6、NGAL水平均升高，提示miRNA-210在促進(jìn)炎癥反應(yīng)方面可能發(fā)揮作用。Huang等[24]通過RT-qPCR，流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化等方法評(píng)估MCAO模型大鼠腦組織內(nèi)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和腦中各種免疫細(xì)胞的浸潤及活化，發(fā)現(xiàn)使用miR-210-LNA可顯著降低腦梗死并改善MCAO誘發(fā)的行為缺陷，且同時(shí)改善了大鼠長期行為恢復(fù)；抑制miR-210顯著降低促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1β和IL-6）和趨化因子（CCL2和CCL3）的表達(dá)。綜上，抑制miR-210顯示促炎反應(yīng)及減少缺血性卒中急性期的腦損傷，為miR-210抑制治療急性缺血性卒中的新治療策略的分子基礎(chǔ)提供新策略?？梢?，抑制miRNA-210的表達(dá)可以降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，從而減輕腦缺血缺氧后的腦損傷的嚴(yán)重程度。

3 促進(jìn)新生血管再生

血管新生是一個(gè)復(fù)雜與高度調(diào)控的過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖、遷移、發(fā)芽，基底膜形成、新血管生成成熟，是缺血性腦卒中后生理功能恢復(fù)的首要因素。缺血缺氧環(huán)境下，臟器組織可出現(xiàn)代償性的血管新生，以改善缺血區(qū)的血供情況。zeng等通過對(duì)成年雄性C57BL∕L大鼠立體定向注射LV-miR-210，在隨后的28天觀察中得到內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量大大增加，結(jié)果表明miR-210是促血管形成關(guān)鍵因素[25]。而目前有諸多研究表明，miR-210可多方面調(diào)控血管新生，改善缺血性腦卒中的供血供氧狀況。

3.1 誘導(dǎo)VEGF表達(dá)

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號(hào)通路是介導(dǎo)血管新生的重要通路之一，其調(diào)控血管發(fā)生發(fā)展過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化、生成等多個(gè)方面，同時(shí)，VEGF參與血管內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖和分化，具有顯著的促血管新生作用。miR-210是缺氧特異性微小RNA。已有研究證明，miR-210在缺血缺氧條件下表達(dá)上調(diào)，通過上調(diào)VEGF表達(dá)促進(jìn)血管再生。婁遠(yuǎn)蕾等[26]通過構(gòu)建pGCSIL-GFP-pre-miR-210重組質(zhì)粒表達(dá)載體，并轉(zhuǎn)染HUVE-12后，觀察GFP陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)、miR-210表達(dá)變化與細(xì)胞培養(yǎng)上清中VEGF含量，發(fā)現(xiàn)miR-210過表達(dá)可使內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá)上調(diào)以促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，最終形成毛細(xì)血管管腔樣結(jié)構(gòu)，證實(shí)在缺血缺氧條件下，miR-210上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管再生。發(fā)現(xiàn)梁國安等[27]采用HE染色、免疫組織化學(xué)染色法觀察HIBD新生鼠于模型制備后第1、3、7 d腦組織病理變化，并檢測(cè)VEGF及CD34蛋白表達(dá)水平，并計(jì)數(shù)微血管密度（MVD），以PCR檢測(cè)腦組織中miR-210表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HIBD后第1 d比較，模型組HIBD后第3、7 d miR-210表達(dá)、VEGF表達(dá)、MVD計(jì)數(shù)均上升；HIBD后第1、3、7 d模型組miR-210表達(dá)、VEGF表達(dá)、MVD計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組和假手術(shù)組。相關(guān)分析顯示，HIBD小鼠腦組織miR-210表達(dá)與MVD、VEGF呈明顯正相關(guān)關(guān)系。可知，在缺血缺氧時(shí)，腦組織后可誘導(dǎo)miR-210上調(diào)，促進(jìn)腦組織VEGF表達(dá)，調(diào)控血管再生。Meng等[28]檢測(cè)MCAO大鼠模型缺血病灶周圍血管新生及神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）參與新生血管形成，且miR-210在局灶性腦缺血再灌注后顯著上調(diào)，miR-210促進(jìn)VEGF-C在體外和體內(nèi)的表達(dá)，熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)顯示，miR-210直接靶向SOCS1的30個(gè)未翻譯區(qū)域，miR-210在其中過表達(dá)，HEK293細(xì)胞或EPCs降低了SOCS1，增加了STAT3（信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3）和VEGF-C表達(dá)式。由此可知，miR-210通過SOCS1-STAT3-VEGF-C通路促進(jìn)新生血管形成和神經(jīng)前體細(xì)胞遷徙。Zhang等[29]向MCAO大鼠模型的腦缺血損傷區(qū)域靶向注射RGD-exo:miR-210后，將CD34進(jìn)行成像與定量分析，并與RGD-exo:NC大鼠進(jìn)行比較，最終發(fā)現(xiàn)在RGD-exo:miR-210大鼠模型的腦損傷區(qū)域內(nèi)VEGF表達(dá)上調(diào)，且微血管密度顯著增加，可知miR-210在腦缺血病變區(qū)域誘導(dǎo)血管生成。

綜上，在腦缺血缺氧條件下miR-210表達(dá)上調(diào)，通過上調(diào)VEGF表達(dá)促進(jìn)血管再生。

3.2 下調(diào)靶基因ephrinA3

ephrinA3是miR-210的下游靶基因，是促血管新生功能的一個(gè)關(guān)鍵直接靶點(diǎn)[30]。趙寧[31]用qPCR與ELISA法分別檢測(cè)缺血缺氧狀況下患者血漿中miR-210的表達(dá)水平及ephrinA3濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺氧狀態(tài)下，患者血漿中miR-210的表達(dá)與靶基因ephrinA3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。不僅在內(nèi)皮細(xì)胞中，miR-210抑制EphrinA3，誘導(dǎo)促血管生成反應(yīng)；Besnier等也通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)缺血缺氧增加了循環(huán)促血管生成細(xì)胞（PAC）中的miR-210，可顯著上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中miR-210的表達(dá)水平，通過靶向ephrinA3促進(jìn)血管生成[32]。

Fasanaro[33]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):miR-210過表達(dá)可誘導(dǎo)ephrinA3蛋白的下調(diào)，卻不誘導(dǎo)ephrinA3 mRNA的下調(diào)；缺氧誘導(dǎo)ephrinA3蛋白質(zhì)水平的下調(diào)，而ephrinA3 mRNA表達(dá)矛盾增加；且實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)通過抑制miR-210表達(dá)可阻止由缺氧誘導(dǎo)的ephrinA3蛋白下調(diào)，可說明缺氧誘導(dǎo)的ephrinA3蛋白下調(diào)是通過miR-210的上調(diào)來實(shí)現(xiàn)的，從而促進(jìn)血管再生。高法糧[34]通過建立MCAO大鼠模型，前三組分別于缺血后1、3、7 d處死大鼠,留取缺血皮質(zhì)區(qū)腦組織待檢。假手術(shù)組不做缺血處理，后通過實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)缺血皮質(zhì)區(qū)miR-210的表達(dá)水平并與假手術(shù)組進(jìn)行比較，探究腦缺血下miR-210動(dòng)態(tài)表達(dá)變化，并采用RT-PCR法及免疫熒光染色法檢測(cè)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)缺血皮質(zhì)區(qū)ephrinA3的基因表達(dá)水平與缺血皮質(zhì)區(qū)ephrinA3陽性細(xì)胞數(shù)，研究腦缺血后ephrinA3的基因表達(dá)變化與ephrinA3的蛋白表達(dá)變化，最終證明腦缺血可促進(jìn)miR-210表達(dá)上調(diào)，并抑制miR-210的靶基因ephrinA3的蛋白表達(dá)，miR-210過表達(dá)除可抑制其靶基因ephrinA3的蛋白表達(dá)外，還可顯著上調(diào)VEGFNotch信號(hào)通路的分子表達(dá)水平。研究結(jié)果提示，腦缺血可誘導(dǎo)miR-210的過表達(dá)，進(jìn)一步通過VEGFNotch信號(hào)通路參與缺血損傷后血管新生的調(diào)控過程。

4 調(diào)控神經(jīng)功能

4.1 促進(jìn)神經(jīng)元再生

從出生以后神經(jīng)發(fā)生就被維持，并且在損傷情況下被再次激活[35]。有研究證明，當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞克服定向分化、炎癥與排斥反應(yīng)等過程時(shí)，修復(fù)腦缺血誘發(fā)的神經(jīng)損傷則可通過神經(jīng)干細(xì)胞移植來實(shí)現(xiàn)[36]。在腦缺血后，miRNA參與腦組織損傷后的神經(jīng)發(fā)生過程。早期，Giraldez等[37]通過研究miRNAs調(diào)控斑馬魚大腦形態(tài)發(fā)生時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除Dicer酶可導(dǎo)致斑馬魚大腦發(fā)育嚴(yán)重缺陷，從而證明了miRNAs在神經(jīng)元的發(fā)生與凋亡中起關(guān)鍵作用。Liu等[38]通過miRNA基因芯片及Qrt-PCR方法分析在制備MCAO模型大鼠后7d腦室下神經(jīng)前體細(xì)胞，觀察神經(jīng)前體細(xì)胞中miRNA表達(dá)變化，首次發(fā)現(xiàn)miR-210表達(dá)升高。

Zeng等[39]通過檢查循環(huán)血液MicroRNA譜，并將其與對(duì)照組相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24種MicroRNA在卒中患者中表達(dá)不同，生物信息學(xué)分析顯示MicroRNAs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在卒中級(jí)聯(lián)中得分最高，其由10個(gè)微小RNA組成，包括關(guān)鍵的缺氧相關(guān)miR-210及其下游靶腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。由該項(xiàng)研究可知，慢病毒介導(dǎo)的miR-210過表達(dá)可增強(qiáng)缺血小鼠腦微血管密度和神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量，并改善腦缺血小鼠的神經(jīng)行為，同時(shí)miR-210上調(diào)增加與腦缺血小鼠腦組織內(nèi)的mBDNF∕proBDNF蛋白表達(dá)正相關(guān)；雙熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定法鑒定出BDNF是miR-210的直接靶標(biāo)，可證明miR-210可促進(jìn)腦缺血損傷后的神經(jīng)再生。Watts等[40]通過一系列研究證實(shí)miR-210直接調(diào)節(jié)靶基因，其參與神經(jīng)元可塑性，神經(jīng)退行性等多項(xiàng)神經(jīng)元活動(dòng)。Zhang等[41]通過PCR等方法觀察神經(jīng)損傷的大鼠模型中miR-210的表達(dá)水平，最終發(fā)現(xiàn)miR-210模擬物可促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞的增殖和遷移，而miR-210抑制劑則抑制雪旺氏細(xì)胞的增殖和遷移，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miR-210對(duì)生長相關(guān)蛋白-43，髓鞘相關(guān)糖蛋白及髓鞘堿性蛋白的表達(dá)有影響；綜上可知，miR-210對(duì)雪旺細(xì)胞的增殖和遷移有影響，且參與周圍神經(jīng)再生。

4.2 抑制神經(jīng)元再生

Ma等[42]通過向Rice-Vannucci模型中的10日齡新生大鼠腦室內(nèi)注射miR-210模擬物（icv），互補(bǔ)鎖核酸寡核苷酸（miR-210-LNA），糖皮質(zhì)激素受體（GR）激動(dòng)劑和拮抗劑后，使用熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定，最終發(fā)現(xiàn)缺氧顯著增加腦中miR-210水平，icv降低GR蛋白豐度并加劇幼鼠的HI腦損傷；且HI損傷后4小時(shí)miR-210-LNA增加GR蛋白豐度，降低HI誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡和腦梗塞面積，并改善神經(jīng)功能恢復(fù)；綜上可知，miR-210抑制可降低缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，恢復(fù)神經(jīng)功能。Huang等[24]通過對(duì)MCAO模型試驗(yàn)證明，miR-210-5p的過表達(dá)降低了MCAO大鼠原代海馬神經(jīng)元中的突觸數(shù)量，而miR-210-5p的特異性抑制導(dǎo)致更多突觸的形成；使用miR-210-LNA對(duì)MCAO模型治療可顯著降低腦梗死并改善MCAO誘發(fā)產(chǎn)生的行為缺陷，進(jìn)一步改善了MCAO大鼠行為恢復(fù)度。

有學(xué)者對(duì)于miR-210對(duì)神經(jīng)功能互為矛盾的影響做了進(jìn)一步研究及報(bào)告。Voloboueva等[43]通過研究發(fā)現(xiàn)降低miR-210水平來增強(qiáng)線粒體功能，則可以改善炎癥條件下新生神經(jīng)元的存活，而miR-210抑制（miR-210-LNA）保護(hù)線粒體酶細(xì)胞色素c的活性氧化酶和烏頭酸酶。其指出，前體細(xì)胞增殖減少可能是由于抑制了miR-210-LNA的AMP調(diào)節(jié)的蛋白激酶-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤軸。由此可知，線粒體保護(hù)是一把雙刃劍，早期抑制會(huì)減少增殖，但后期的抑制會(huì)顯著增加神經(jīng)細(xì)胞的存活。

5 應(yīng)用前景及展望

綜上所述，缺血性腦卒中發(fā)生后，在腦組織缺血血氧環(huán)境下，miR-210的表達(dá)量與細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)、血管新生與神經(jīng)功能的調(diào)控等反應(yīng)密切相關(guān)。然而，缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程十分復(fù)雜，體外或體內(nèi)試驗(yàn)而得出的研究結(jié)果是否適用于人體復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境也未可知，有待于進(jìn)一步證明。同時(shí)miR-210對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究仍處于早期階段。因此，進(jìn)一步深入研究miR-210在缺血性腦卒中后病理生理中的調(diào)控機(jī)制有重要意義，可為缺血性腦卒中在臨床診療上奠定夯實(shí)的理論基礎(chǔ)。