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    基于泛素—蛋白酶體途徑探討當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療阿爾茨海默病的作用機制*

    2020-12-30 11:04:41陳云慧張?zhí)於?/span>龔圓淵淮文英謝璐霜YanLi
    關(guān)鍵詞:泛素芍藥靶點

    陳云慧,張?zhí)於?,龔圓淵,夏 軍,淮文英,謝璐霜,Yan Li,岳 雯

    (1.成都中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 成都 611137;2.路易斯維爾大學醫(yī)學院 路易斯維爾 40202;3.海南醫(yī)學院中醫(yī)學院 海口 571199)

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)是一種起病隱匿并呈進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,嚴重影響患者生活質(zhì)量,給社會和家庭帶來沉重負擔。隨著人口老齡化不斷加劇,預(yù)計2050年全球AD患者人數(shù)將從當前的4 700萬增加至1.315億[1]。AD患者臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化,日常生活能力進行性減退,并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙,屬于中醫(yī)“好忘、喜忘、呆、呆癡、愚癡、健忘”等病范疇。中醫(yī)理論認為肝郁脾虛、痰瘀阻竅是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,正所謂“呆病之成必有其因,大均其始也,起于肝氣之郁、脾氣之衰;其終也,在于痰瘀阻竅之患?!备螝庥魷⑽高\化無權(quán),水津輸布、氣血運行失常,血瘀津阻,痰瘀互結(jié),痰阻血難行,血瘀痰難化,故痰瘀?;ソY(jié),膠固而為毒,乃至腦髓失充,神機失用,發(fā)為呆病。

    經(jīng)方當歸芍藥散出自《金匱要略·妊娠病脈證并治第二十篇》和《金匱要略·婦人雜病脈證并治第二十二篇》,又被稱為Toki-shakuyaku-san(TJ-23,日本)和Dangguijakyak-san(DJS,韓國)。原書記載“婦人懷妊,腹中?痛,當歸芍藥散主之”、“婦人腹中諸疾痛,當歸芍藥散主之?!痹瓰榀煁D人之疾而設(shè),功善肝脾同調(diào)、血水同治。自20世紀80年代末日本學者首次采用當歸芍藥散治療AD獲效后,被廣泛用于臨床,并取得滿意療效[2],再次彰顯了經(jīng)方的應(yīng)用價值。然而,該方作用機制尚不明確。近年來,研究證實泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin proteasome pathway,UPP)——這一目前所知的最精細蛋白質(zhì)降解途徑在AD發(fā)生發(fā)展進程中扮演了重要角色,為科學闡釋當歸芍藥散治療AD的機制提供了新思路。本文擬在總結(jié)當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD的臨床療效及其作用機制研究基礎(chǔ)上,從UPP視角提出當歸芍藥散治療AD的分子機制新假說,以期“古為今用”,秉承古方為現(xiàn)代臨床治療服務(wù);“今為古用”,進一步開展相關(guān)實驗研究積極闡釋古方的科學內(nèi)涵。

    1 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD,臨床療效確切

    日本學者牧田憲氏認為治療AD首選當歸芍藥散。水島宣昭等[3]首次報道AD患者經(jīng)當歸芍藥散治療后運動機能和智力水平均顯著改善,在識別場地、時間、方位及遠期記憶方面改善率為30.6%、有效率為73.8%。此后,當歸芍藥散被廣泛用于治療AD。山本孝之等[4]對該方治療AD的療效進行了臨床比較研究,發(fā)現(xiàn)治療組患者在日常生活中的會話、穿脫衣和短期記憶方面等方面均有顯著改善。十束支郎等[5]對42例AD或腦血管性癡呆癥患者連續(xù)給予當歸芍藥散8周,患者長谷川癡呆評分標準(HDS-R)評分及精神癥狀均得到改善,有效性71%。張士凡等[6]采用當歸芍藥散加味治療老年癡呆21例,據(jù)1990年全國老年癡呆專題學術(shù)研討會修訂的療效評定標準(討論稿)評定治療結(jié)果:痊愈11例、有效6例、無效4例,總有效率81%。韓祖成等[7]采用當歸芍藥散加減治療AD 36例,配合語言、計算、書寫等腦功能訓練,參照1990年中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會試行標準評定:痊愈5例、顯效6例、有效12例、無效13例,總有效率63.8%。高德義等[8]報道AD患者服用當歸芍藥散半年后,日常生活能力量表(AIM)和簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)測定顯示其智力和生活能力均有明顯改善,患者血液超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化脂質(zhì)酶顯著增高。葉玉紅[9]將80例AD患者隨機分為對照組和觀察組,給予對照組口服維生素E,每天2次,每次1片;觀察組口服當歸芍藥散,每日1劑、分兩次煎煮、溫服,3個月為1個療程,治療2個療程后,采用AIM和MMSE測定兩組患者的生活能力及智力,結(jié)果表明當歸芍藥散能有效提高AD患者的生活能力及智力。經(jīng)電子檢索CBMdisc(1979-2010年)、CNKI(1979-2010年)、VIP(1989-2010年)和萬方(1998-2010年)等數(shù)據(jù)庫,輔以手工檢索、收集中醫(yī)藥治療AD的相關(guān)臨床研究論文,共篩選出療效確切且處方完整的論文175篇,涉及古方37首,而當歸芍藥散位列第四[10],提示該方為臨床治療AD的有效方劑。

    2 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD的作用機制研究現(xiàn)狀

    AD的發(fā)病機制十分復雜,目前尚未明確,存在細胞外Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激、APP基因突變、自由基損傷、脂代謝紊亂、炎癥、基因突變、膽堿能損傷、線粒體缺陷、感染等多種假說[11-13]。當歸芍藥散是治療AD的有效藥物,具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)及淀粉樣蛋白前體蛋白等活性[14-15]。關(guān)于該方治療AD的作用機制,學者們開展了大量研究。早在1989年日本學者研究即證實當歸芍藥散能增加癡呆小鼠乙酰膽堿酯酶(Acetylcholin esterase,AChE)陽性纖維密度,改善空間記憶能力[16]。隨后,數(shù)項研究亦發(fā)現(xiàn)其可改善東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠的跳臺逃避潛伏期、改善腦部微循環(huán)、有利于清除自由基[17];改善小鼠中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和SCOP誘導的AChE水平降低[18];增加衰老小鼠大腦去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的含量,保護皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷,促進紋狀體NE和DA的表達[19-20]。

    2000年后關(guān)于當歸芍藥散的作用機制獲得更多學者關(guān)注,就AD發(fā)生發(fā)展的多個途徑從細胞及動物模型入手開展了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明當歸芍藥散能調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝、保護衰老導致的皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷,改善秋水仙堿誘導AD模型的學習獲得障礙,并提高SOD水平[21];促進神經(jīng)生長因子合成并防止多巴胺二羥基苯乙酸及DA代謝產(chǎn)物高香草酸的減少,促進神經(jīng)生長因子NGF的合成[22];促進轉(zhuǎn)化生長因子β的表達[23];明顯提高AD大鼠海馬中多巴胺(Dopamine,DA)和腎上腺素含量,提示其學習記憶能力的提高與減少單胺類遞質(zhì)密切相關(guān)[2];改善東莨菪堿對大鼠空間參考記憶和空間工作記憶的損傷[24];抑制Aβ25-35誘導的神經(jīng)元損傷和乳酸脫氫酶,顯著降低Aβ25-35誘導的神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化[25];對谷氨酸、連二亞硫酸鈉和氯化鉀造成的PC12細胞損傷模型有顯著保護作用,可能與抑制細胞內(nèi)鈣超載、對抗自由基氧化損傷和谷氨酸興奮性毒性有關(guān)[26];抑制海馬區(qū)Aβ的沉積和神經(jīng)炎癥[27];提高海馬齒狀回膽堿能陽性神經(jīng)纖維的數(shù)量和海馬突觸數(shù)量,改善突觸后終末結(jié)構(gòu)[28]。

    近十年來,涌現(xiàn)出更多的相關(guān)研究,進一步證實當歸芍藥散能通過調(diào)節(jié)多種途徑改善AD。譬如,其能有效改善側(cè)腦室注射Aβ誘導的AD小鼠模型的認知功能障礙,縮短SAM-P8小鼠AD模型Morris水迷宮實驗中延長的潛伏期、明顯改善Aβ誘導的海馬CAl區(qū)LTP抑制、減低海馬區(qū)神經(jīng)元損傷及腦組織中Aβ的含量和沉積[29,30];改善D-半乳糖致衰老小鼠的學習記憶能力,提高大鼠血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-PX)含量,減少丙二醛(Malondialdehyde,MDA)以及腦內(nèi)Aβ含量,從而提高腦組織抗氧化能力和降低中樞系統(tǒng)神經(jīng)毒性[31];能顯著降低Aβ1-42誘導AD大鼠模型海馬組織內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-αmRNA的表達,顯著減輕海馬神經(jīng)元凋亡、減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng),提示減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)元細胞凋亡是DSS改善AD大鼠學習和記憶能力的機制之一[32];降低腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6的過度表達,抑制磷酸化MAPK信號分子p-p38、p-JNK、p-MEK的過度表達,減輕纖絲狀A(yù)β42誘導的AD海馬組織炎癥損傷[33];對D-半乳糖衰老模型小鼠具有神經(jīng)保護作用、抑制氧化應(yīng)激誘導的神經(jīng)細胞凋亡[34];抑制核因子-κB的表達,增強SOD和GSH-PX的活性[31];當歸芍藥散提取物能改善D-半乳糖AD模型小鼠的一氧化氮合酶、羰基蛋白、MDA、GSH和NO的異常表達,改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能,調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax和caspase-3的表達,改善海馬區(qū)神經(jīng)元存活率[35,36];抑制小膠質(zhì)細胞的激活及IL-1β、IL-6等前炎癥因子的產(chǎn)生,進而抑制Tau蛋白的過度磷酸化[37];改善SAM-P8小鼠AD模型認知功能,增加雌二醇特別是在雌性小鼠中的表達,可能與雌激素改善受AD影響的大腦區(qū)域血流有關(guān)[38];有效清除機體內(nèi)自由基,提高機體內(nèi)超氧化物歧化酶活性[39];改善D-半乳糖結(jié)合AlCl3致認知障礙模型小鼠學習能力和記憶能力,明顯升高損傷小鼠血中SOD和GSH-Px活性,降低損傷小鼠血中MDA和腦中脂褐素的含量[40];明顯減輕銅離子(Cu2+)介導的Aβ聚集導致的人神經(jīng)母細胞瘤(SH-SY5Y)細胞損傷,使Aβ內(nèi)吞,減少胞外Aβ聚集,提高細胞生存率[41]。

    鑒此,現(xiàn)階段實驗研究證實當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”干預(yù)AD的作用機制涉及膽堿酯酶、神經(jīng)遞質(zhì)與受體、炎癥反應(yīng)、氧化損傷、雌激素與自由基等方面,促進癥狀改善、并調(diào)控疾病進程的關(guān)鍵因素,提示其通過多途徑、多靶點治療AD,部分闡釋了作用機制。但上述作用機制研究均側(cè)重探討當歸芍藥散對錯誤折疊蛋白質(zhì)的毒性及后續(xù)效應(yīng)的影響,未涉及其對降解代謝途徑的影響[42,43]。

    3 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制假說

    3.1 UPP是治療AD的有效靶點,具有明顯優(yōu)勢

    AD特征性病理改變?yōu)樯窠?jīng)元大量丟失、細胞外Aβ聚集形成的老年斑(Senile plaques,SPs)和細胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白造成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFTs),其中SP和NFTs是AD診斷及區(qū)別于其他癡呆類型的主要特征[44]。大腦神經(jīng)細胞要維持正常的生命活動,必須在進行合成代謝的同時,及時將代謝廢物排除胞外。而UPP為目前已知的最精細的蛋白降解途徑,是真核細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一,能夠識別多余的和錯誤折疊的蛋白質(zhì),85%以上的蛋白質(zhì)通過UPP進行降解。主要由泛素(Uniquitin,Ub)、泛素相關(guān)酶(特異性泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3)、去泛素化酶(Deubiquitinating enzymes,DUBs)、蛋 白 酶 體(Proteasome,PS)及其底物組成。

    UPP在AD的發(fā)生發(fā)展進程中扮演了極其重要的角色。1987年,George等[45]首次報道在死亡AD患者腦內(nèi)SP和NFTs雙螺旋細絲上發(fā)現(xiàn)了泛素。隨后,數(shù)項研究證實AD患者大腦存在Ub表達異常、DUBs氧化、E3活性抑制、突變泛素積累、蛋白酶體亞基出現(xiàn)、PS活性下降[46,47,48,49]、泛素羧基端水解酶-1(Ubiquitin Cterminal hydrolase L1,UCHL1)、UCH-L3和UCH-L5的異常表達[50,51,52,53],提示UPP功能障礙與AD腦內(nèi)Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化等關(guān)系密切。譬如,類泛素蛋白Ubiquilin-1能抑制APP在神經(jīng)元中聚集,而AD患者大腦中其蛋白水平明顯降低,導致APP聚集,從而促進Aβ的生成和沉積[54,55,56];Lopez等[57]通過在原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞中加入蛋白酶體抑制劑乳胞素以抑制26S蛋白酶體的活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Aβ42的降解明顯減少,表明26S蛋白酶體直接參與Aβ42降解,提示UPP功能障礙可抑制Aβ降解。Della等[58]在非泛素化重組的Tau中加入純化的20S蛋白酶體,Tau蛋白被降解,表明Tau降解存在UPP依賴性。又如,Graham等[59]發(fā)現(xiàn)UCHL-1對異常Tau蛋白具有降解功能、與AD腦中NFTs數(shù)量成反比,UCHL-1蛋白活性的增強可降低腦內(nèi)Aβ和NFTs的水平[60],提示UPP功能下降會促進Tau蛋白過度磷酸化。此外,研究已證實Parkin、CHIP等多種E3連接酶參與調(diào)控了AD重要效應(yīng)分子tau蛋白降解、Aβ清除和降低Aβ毒性,CHIP能泛素化Tau蛋白、促進異常磷酸化Tau蛋白降解,提高CHIP水平可改善Tau的聚集和NFTs的形成[61,62]。因此,通過干預(yù)UPP研制切實有效的治療AD的藥物及闡明其作用機制已引起廣泛重視[63,64,65]。

    同時,目前抗AD在研藥物主要包括Aβ形成抑制劑、聚集抑制劑,Aβ清除劑及Tau聚集抑制劑,但臨床試驗多以失敗告終,“一藥一靶”的藥物研究思路受到挑戰(zhàn),提示針對單一因素或靶點難以治療AD[66]。而UPP作為一個蛋白降解系統(tǒng),從多途徑、多機制調(diào)控AD的發(fā)生發(fā)展,按照拓撲網(wǎng)絡(luò)模型理論,在一個系統(tǒng)中對3-5個因素(相當于藥靶)的部分抑制即可達到對單一最重要因素的完全抑制效果[67],而且,多靶向藥物的親和力相對較低,局部作用于相應(yīng)靶點便能產(chǎn)生足夠療效,且不會完全抑制靶點承擔的某些生理功能,還可通過發(fā)揮緩沖作用來穩(wěn)定復雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[68]。相對于單靶向藥物,多靶向藥物具有提高臨床療效、減少不良反應(yīng)、降低臨床使用劑量和減輕耐藥副反應(yīng)等優(yōu)點。因此,調(diào)控UPP治療AD具有明顯優(yōu)勢,是非常有前景的治療AD的靶點。迄今,已有硼替佐米、卡菲佐米及碘沙唑米等以UPP為靶點的蛋白酶體抑制劑類藥物獲得美國FDA批準上市用于癌癥治療,也為將UPP作為治療AD的靶點進行藥物研發(fā)提供了啟示[69]。

    3.2 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制假說

    UPP能降解不能正常工作的或者無用的蛋白質(zhì)來維持細胞正常功能,清除結(jié)構(gòu)異常的蛋白垃圾、調(diào)節(jié)細胞凋亡[70]。若UPP功能出現(xiàn)障礙,會影響蛋白質(zhì)未折疊和折疊錯誤導致的垃圾和毒素的清除,不能及時有效地清除Aβ和磷酸化Tau蛋白,導致AD發(fā)生發(fā)展。取象比類,祖國醫(yī)學認為AD多因患者年老體衰,因虛致瘀、痰內(nèi)生,濁邪蒙竅,腦失所養(yǎng)所致?,F(xiàn)代醫(yī)家多從“毒”來論治AD,何為“毒”?《金匱要略心典》曰“毒,邪氣蘊結(jié)不解之謂”,王永炎院士提出“毒損腦絡(luò)”的理論,認為臟腑功能和氣血運行失常,使體內(nèi)生理代謝產(chǎn)物或痰濁、瘀血等代謝性病理產(chǎn)物未及時排出,體內(nèi)蓄積過多則為“毒”,最終導致AD的發(fā)生發(fā)展。

    而“毒”產(chǎn)生的根本原因,我們認為肝、脾是其核心。①腦為髓海,“髓之虛實,主于肝膽”(《刪繁方》)。肝藏血主疏泄,體陰而用陽,為剛臟、寓生發(fā)之氣,主升主動,條暢全身氣機,是臟腑功能活動基本形式的概括?!耙魂柊l(fā)生之氣起于厥陰,而一身上下,其氣無所不乘,肝和則生氣,發(fā)育萬物,為諸臟之生化。”(《雜病源流犀燭》),提示其疏泄功能的實質(zhì)是氣的生命動力在臟腑功能上的體現(xiàn),為全身氣化之總司,調(diào)暢全身氣機、推動血和津液運行,促進精、血、津液運行、輸布。若肝之疏泄怫郁,當升不升,當降不降,當化不化,精、血、津液運行、輸布受阻,或凝而為瘀,或聚而為痰,病理產(chǎn)物凝聚于體內(nèi)為“毒”,進而“毒”損腦絡(luò),發(fā)為癡呆。②脾者,諫議之官,藏二神意與智,意不安、思無慮,神奪愚也。脾主統(tǒng)血、運化水谷精微與水液,位居中焦,是人體氣機升降的樞紐,為斡旋啟承的關(guān)鍵?!端貑枴そ?jīng)脈別論篇》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行?!睆娬{(diào)只有脾“散”精的功能正常才能化生精、氣、血、津液,并完成精微物質(zhì)的運化、傳輸,營養(yǎng)腦竅、臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸及筋肉皮毛。若其運化失施,或致氣血乏源、腦髓空虛;或因“脾主濕,濕動則為痰”,致水液停留、聚而成痰,病理產(chǎn)物堆積,上蒙腦竅、神機失用;或由統(tǒng)血無力、血溢脈外而成離經(jīng)之血、瘀阻腦絡(luò);或痰濁、瘀血等“毒”邪膠結(jié)為患,發(fā)為AD。綜上,UPP作為體內(nèi)的“清潔工”,其生理作用與功能狀態(tài)均具有疏通調(diào)和的特點、以暢達為至要;與中醫(yī)的肝主疏泄、條暢氣機的“用陽”之性,脾主運化、代謝水濕的“散精”之性十分吻合。而肝氣郁滯、脾氣虛弱,氣機不暢、運化無權(quán),致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、微量元素、糖類等精微物質(zhì)不能正常轉(zhuǎn)輸、布散而產(chǎn)生瘀血、痰濁等代謝降解病理產(chǎn)物內(nèi)聚于體內(nèi),“毒”蒙腦竅,神機失用為呆;這又與現(xiàn)代醫(yī)學中UPP功能障礙影響蛋白質(zhì)未折疊和折疊錯誤導致的垃圾和毒素的清除,導致Aβ和過度磷酸化Tau蛋白不能及時有效被降解,進而發(fā)生AD“異曲同工”。

    經(jīng)方當歸芍藥散血水并治以驅(qū)其“毒”、肝脾同調(diào)以復其臟,臨床應(yīng)用治療AD已獲得確切療效。方中當歸、白芍柔養(yǎng)肝血,是顧“肝體陰而用陽”之性;當歸、川芎活血化瘀,是通其瘀滯;三藥合用,既可養(yǎng)血柔肝,又可活血化瘀以條達肝之氣機、祛瘀生新;且3味同入血分行血瘀、具養(yǎng)肝緩急之效。白術(shù)益氣健脾燥濕,是恢復脾運;茯苓、澤瀉利濕,是瀉其水邪;三藥合用,益氣健脾的同時,又可燥濕化痰,脾健則水谷精微正常運化,水濕痰濁生成乏源。方中藥物一入血分疏肝解郁,一入氣分健脾化濕?!督饏T要略·水氣病》云,“血不利則為水”,本方六藥同用,瀉中寓補,具柔肝健脾、行血利水之功效。且方中芍藥用量獨重以柔肝;重用川芎、澤瀉以療互結(jié)之痰瘀。凡用此方可使肝體得柔、肝用得舒,脾氣得養(yǎng)、脾運得健,血水同治,切中AD發(fā)生發(fā)展進程中肝郁脾虛、痰瘀等毒邪阻竅的病理環(huán)節(jié)。方劑學大家陳潮祖老先生認為此方較逍遙散、四逆散、柴芍六君之類尤為靈動,用之常獲良效。而且,已有研究證實當歸芍藥散治療AD的主要有效成分之一芍藥苷能顯著上調(diào)UPP,促進α-突觸核蛋白降解,減少細胞損傷[71]。

    鑒此,本課題組提出當歸芍藥散可通過“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制新假說。同時,為進一步驗證此假說,深入揭示其作用機制,本課題組正開展后續(xù)系統(tǒng)研究。目前,通過采用當歸芍藥散含藥血清干預(yù)Aβ1-40誘導的AD細胞模型已初步證實其可通過調(diào)控UPP發(fā)揮治療AD的作用。

    4 小結(jié)與展望

    綜上,AD病理機制復雜,現(xiàn)代醫(yī)學用于治療AD的藥物多為對癥治療、多以單一靶點為治療目標。而中藥復方重視整體調(diào)節(jié)和平衡,其基礎(chǔ)是活性物質(zhì)群,往往具有多效性,可調(diào)節(jié)AD相關(guān)的多個信號通路或靶標,具有一定的治療優(yōu)勢。當歸芍藥散肝脾同調(diào)、血水同治治療AD,組方精妙、臨床療效確切,可通過調(diào)控膽堿酯酶、神經(jīng)遞質(zhì)與受體、炎癥反應(yīng)、氧化損傷與自由基等多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用,且可能會通過調(diào)控UPP——這一目前所知最精細的蛋白質(zhì)降解途徑發(fā)揮治療作用。本課題組正立足于該假說,在動物、細胞實驗及臨床試驗等方面開展更深入的研究,以期進一步揭示其作用機制、積極闡釋古方的科學內(nèi)涵、更好地為現(xiàn)代臨床治療服務(wù)。

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