白芍方藥以及白芍總苷鎮(zhèn)痛功效及其機(jī)理研究進(jìn)展＊

代倩倩，夏 歡，夏桂陽，商洪才，石兆峰，黃雨絲，李心怡，林生，田貴華

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100700）

白芍為毛茛科多年生草本植物芍藥（Paeonia lactiflora Pall.）的干燥根，主產(chǎn)于浙江、安徽、山東等地。其味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽等功效，可用于治療血虛證、月經(jīng)不調(diào)、自汗、盜汗、脅痛、腹痛、四肢攣痛及肝陽上亢等證[1]。尤其適用于疼痛諸證，如血虛失養(yǎng)所致的痛經(jīng)，血虛肝郁所致的脅肋疼痛、筋脈拘急疼痛，肝脾不和所致的腹痛泄瀉以及肝陽上亢所致的頭痛目痛等。

自《神農(nóng)本草經(jīng)》以來，歷代諸多醫(yī)家及著作中均有對(duì)白芍鎮(zhèn)痛功效的詳細(xì)描述。臨床研究表明，白芍對(duì)于多種痛證都有良好的治療效果。藥理學(xué)研究表明，白芍化學(xué)成分豐富，生物活性多樣，包括單萜及其苷類、三萜類、黃酮類、鞣質(zhì)類和多糖類等化合物，具有抗炎、解痙、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、保肝以及調(diào)節(jié)免疫等多種作用[2]。白芍生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)為糖苷類化合物，包括芍藥苷（paeoniflorin，PF）、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥花苷、羥基芍藥苷和苯甲酰芍藥苷等，統(tǒng)稱為白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP），其中PF含量占90%以上，是其主要的有效成分[3]。

近年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)白芍方藥以及白芍總苷鎮(zhèn)痛功效進(jìn)行了多方面的研究與報(bào)道，現(xiàn)就其文獻(xiàn)考證、臨床應(yīng)用以及作用機(jī)理進(jìn)行綜述，為其深入研究及開發(fā)利用提供理論依據(jù)與研究思路，具體如下。

1 文獻(xiàn)考證

1.1 功效主治

芍藥首載于東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味苦，平，有小毒。治邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積，寒熱，疝瘕，止痛，利小便，益氣”。魏晉南北朝時(shí)期《名醫(yī)別錄》中記載芍藥功效廣泛，善治實(shí)證疼痛：“主通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱大小腸，消癰腫，時(shí)行寒熱，中惡，腹痛，腰痛”。梁朝醫(yī)家陶弘景結(jié)合《神農(nóng)本草經(jīng)》《名醫(yī)別錄》與自身經(jīng)驗(yàn)所著《本草經(jīng)集注》載：“芍藥，今出白山、蔣山、茅山最好，白而長大，余處亦有而多赤，赤者小利。俗方以止痛，乃不減當(dāng)歸”，肯定了芍藥的鎮(zhèn)痛功效，并且注意到芍藥有赤白之分，但沒有詳細(xì)論述二者的區(qū)別。

唐代醫(yī)家甄權(quán)《藥性論》云“治肺邪氣，腹中疞痛，血?dú)夥e聚，通宣臟腑擁氣，治邪痛敗血，主時(shí)疾骨熱，強(qiáng)五臟，補(bǔ)腎氣，治心腹堅(jiān)脹，婦人血閉不通，消瘀血，能蝕膿”，擴(kuò)大了芍藥的臨床應(yīng)用范圍。北宋時(shí)期王懷隱所著的《太平圣惠方》，明確將芍藥區(qū)分為白芍和赤芍兩種藥物。金代醫(yī)家張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》強(qiáng)調(diào)了白芍作用于脾胃的功效，記載其“安脾經(jīng)，治腹痛，收胃氣，止瀉利，和血，固腠理，瀉肝，補(bǔ)脾胃”。元代各醫(yī)家對(duì)白芍的認(rèn)識(shí)基本延續(xù)前人記載。明代李時(shí)珍《本草綱目》指出白芍善治虛證、血證所致的疼痛：“腹中虛痛，骨痛，腳氣腫痛，消渴，鼻血不止，鼻血、咯血，崩中下血、小腹痛，月經(jīng)不停，赤白帶長期不愈，刀傷，木舌腫滿，魚骨鯁喉”。清代陳修園《本草經(jīng)讀》另辟蹊徑，從氣機(jī)角度入手，云：“邪氣腹痛、小便不利及一切諸痛，皆氣滯之病，其主之者，以苦平而泄其氣也”。由歷代諸位醫(yī)家的論述記載可以看出白芍可治療腹痛、腰痛、痛經(jīng)、骨痛、腳氣腫痛等多種痛證，功效確切，應(yīng)用廣泛。

1.2 方藥配伍

白芍作為傳統(tǒng)常用中藥，具有良好的止痛功效，臨床上常與其他中藥配伍組方，用于治療多種痛證。東漢末年張仲景所著《傷寒雜病論》治療痛證的處方中，配伍有芍藥的約占75%[4]，如芍藥甘草湯，芍藥配伍甘草酸甘化陰，舒筋緩急，主治筋脈失養(yǎng)之拘急證；小建中湯重用芍藥，配伍甘溫之桂枝、飴糖，養(yǎng)血和營，緩急止痛，主治中焦虛寒之腹痛證；枳實(shí)芍藥散中枳實(shí)理氣散結(jié)，配伍芍藥養(yǎng)血調(diào)經(jīng)止痛，主治婦人產(chǎn)后惡露不盡，氣血郁滯之腹痛證；當(dāng)歸芍藥散中當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血行血，重用芍藥柔肝止痛，主治妊娠肝脾失調(diào)，氣血郁滯濕阻之腹痛證；烏頭湯中烏頭、麻黃溫經(jīng)散寒，配伍芍藥活血舒筋止痛，主治風(fēng)寒濕邪侵襲之歷節(jié)痹痛。

北宋《太平惠民合劑局方》所記載的逍遙散，以白芍配伍柴胡、當(dāng)歸、茯苓等，疏肝解郁，養(yǎng)血健脾，是治療肝郁血虛脾弱所致的脅痛、頭痛、乳房脹痛之名方。金代劉完素《素問病機(jī)氣宜保命集》中的芍藥湯，白芍配伍當(dāng)歸，養(yǎng)血活血，緩急止痛，可治療濕熱痢疾之腹痛腹瀉。清代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯，白芍配伍牛膝、代赭石、玄參等滋陰潛陽，平息肝風(fēng)，治療肝腎陰虛、肝陽化風(fēng)類中風(fēng)證之頭痛眩暈。以白芍為主要配伍治療痛證的方劑數(shù)目眾多，療效卓著，迄今為止在臨床各科治療痛證方面都發(fā)揮著重要作用。

2 臨床鎮(zhèn)痛功效

2.1 方藥的應(yīng)用

現(xiàn)代的多數(shù)醫(yī)者充分利用白芍的鎮(zhèn)痛功效，并將其廣泛應(yīng)用于腰腿痛、內(nèi)臟痛、頭痛、癌性疼痛等痛證的治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合以白芍為基本配伍方藥，隨證施治，往往可起到增強(qiáng)臨床療效，減少不良反應(yīng)的效果，值得推廣應(yīng)用。

2.1.1 腰腿痛

高冰波[5]將110例腰腿痛患者隨機(jī)分為雙氯芬酸鈉緩釋片治療組，雙氯芬酸鈉緩釋片加芍藥甘草湯聯(lián)合組，各55例，治療4周后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率高于西藥組，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率低于西藥組，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示在腰腿痛的治療方案選擇上，聯(lián)合芍藥甘草湯具有一定的優(yōu)勢(shì)。車文生[6]給30例脊髓損傷后中樞性疼痛患者采用芍藥甘草湯結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療8周，發(fā)現(xiàn)該組患者疼痛水平和發(fā)作次數(shù)少于常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組，肯定了芍藥甘草湯治療中樞性疼痛的療效。白鈺等[7]研究表明，比起常規(guī)西藥治療，聯(lián)合桂枝芍藥湯治療腰腿痛寒濕證療效更佳，可顯著降低患者的視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）和血清P物質(zhì)水平。汪悅[8]在治療痹證時(shí)，常用桂枝和白芍配伍，以調(diào)和營衛(wèi)，祛風(fēng)通絡(luò)，顯著改善全身疼痛不適癥狀；另用烏梅、白芍配伍酸甘化陰，養(yǎng)肝柔筋，治療燥痹效果頗佳。

2.1.2 內(nèi)臟痛

丁憲春等[9]選取88例脾胃虛弱型胃脘痛患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療對(duì)照組和聯(lián)合服用小建中湯研究組，每組各44例。治療4周后，發(fā)現(xiàn)研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，且各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組。熊書華[10]將80例功能性肛門直腸疼痛患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各40例，對(duì)照組溫水坐浴加口服氟哌噻噸美利曲辛片，治療組加服當(dāng)歸芍藥散，療程為8周。結(jié)果顯示治療組VAS評(píng)分比對(duì)照組降低更加明顯，且治療組愈顯率顯著高于對(duì)照組，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。韋秀玉等[11]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于胚胎移植術(shù)后子宮痙攣性疼痛患者，當(dāng)歸芍藥散加減治療效果優(yōu)于間苯三酚注射液肌內(nèi)注射，可明顯緩解腹痛，增加胚胎著床率，值得臨床推廣。劉建和[12]常用桂枝加芍藥湯加減治療以腹痛為主要特征的腸道疾病、全身性疾病、慢性消耗性疾病等，療效顯著，作用確切。

2.1.3 頭痛

剡建華等[13]將121例神經(jīng)性頭痛患者隨機(jī)分為氨酚羥考酮片治療對(duì)照組與聯(lián)合芍藥甘草湯加減研究組，4周后發(fā)現(xiàn)，研究組疼痛癥狀和生活質(zhì)量改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，說明芍藥甘草湯可提高患者治療效果和生活質(zhì)量，且安全性較好。王飛峰等[14]研究表明，當(dāng)歸芍藥散加味方治療慢性緊張型頭痛的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，可顯著改善患者的VAS評(píng)分，提高其生活質(zhì)量。崔應(yīng)麟[15]教授運(yùn)用經(jīng)典名方散偏湯加減治療頭痛，川芎、白芷、白芥子、香附活血化瘀、理氣化痰，全蝎搜風(fēng)通絡(luò)，配伍白芍散中有收，柔肝舒筋，緩急止痛，頗有良效。

2.1.4 癌性疼痛

劉明霞[16]應(yīng)用芍藥甘草湯加味治療中晚期癌性疼痛患者42例，證實(shí)芍藥甘草湯對(duì)于癌痛有一定的療效，并可以減少鎮(zhèn)痛西藥杜冷丁的用量。王祥麒[17]治療癌性疼痛，重用生白芍50-100克，養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，效果顯著且不良反應(yīng)低。對(duì)于癌性疼痛氣機(jī)郁滯證和瘀血阻滯證，馮利[18]教授常配伍柴胡和白芍，柴胡疏肝解郁，和解少陽，白芍養(yǎng)血柔肝，平抑肝陽，二者共奏疏肝柔肝，調(diào)經(jīng)止痛之功，改善患者疼痛癥狀和生活質(zhì)量。

2.2 白芍總苷（TGP）的應(yīng)用

TGP是從白芍中提取的一組糖苷類物質(zhì)，具有抗炎、保肝、止痛、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用，現(xiàn)已被開發(fā)為成藥白芍總苷膠囊，商品名為帕夫林，廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和濕疹等疾病的治療。

2.2.1 腰腿痛

陳趙玲等[19]將80例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為甲氨蝶呤片對(duì)照組和甲氨蝶呤片聯(lián)合白芍總苷膠囊試驗(yàn)組，每組各40例，連續(xù)治療24周后發(fā)現(xiàn)，觀察組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)疼痛度評(píng)分均低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合白芍總苷膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切，安全可靠。蔣瓊等[20]研究表明，白芍總苷膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效優(yōu)于只服用塞來昔布膠囊，且不增加副反應(yīng)。相關(guān)的Meta分析[21-22]結(jié)果顯示，白芍總苷膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)比單純的西醫(yī)常規(guī)治療可顯著提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎的總有效率，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.2.2 癌性疼痛

臨床上癌癥患者常伴有疼痛癥狀，阿片類藥物是治療癌痛的主要藥物，然而其長期使用易產(chǎn)生耐受性，并帶來呼吸困難、腹瀉、便秘等副作用[23]。宋超等[24]將42例需要使用阿片類藥物的癌痛患者，隨機(jī)分為口服嗎啡控釋片對(duì)照組和加服白芍總苷膠囊觀察組各21例，治療1周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組嗎啡消耗量與副作用發(fā)生例數(shù)顯著低于對(duì)照組，兩組VAS評(píng)分無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明嗎啡與TGP聯(lián)用可顯著減輕中晚期癌痛患者嗎啡消耗量，并可有效減少阿片藥物相關(guān)副作用的發(fā)生，這對(duì)臨床減少嗎啡耐受性，提高癌癥患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

3 鎮(zhèn)痛的機(jī)理

3.1 鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

多項(xiàng)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白芍及其提取物TGP、PF可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的前列腺素（prostaglandin，PG）和受體以及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，緩解炎性疼痛、痛經(jīng)、神經(jīng)病理性疼痛和內(nèi)臟痛等模型大鼠或小鼠的痛覺敏化癥狀，發(fā)揮良好的抗炎、解痙以及鎮(zhèn)痛作用。

3.1.1 前列腺素途徑

徐娟等[25]研究表明，白芍醇提物可顯著緩解炎癥模型小鼠耳片腫脹和瓊脂肉芽腫性，減少醋酸扭體法致痛小鼠扭體次數(shù)，延長熱水縮尾反應(yīng)小鼠縮尾潛伏期，并降低血清PGE2水平。PGE2可通過直接刺激神經(jīng)末梢，或提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性，或啟動(dòng)疼痛介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起疼痛，在疼痛發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用[26]，由此提示白芍醇提物的抗炎鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與抑制體內(nèi)PGE2的合成或釋放有關(guān)。吳麗等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PF和芍藥內(nèi)酯苷均可降低醋酸扭體小鼠扭體次數(shù)，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能通過升高大腦皮層和血清中的β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）、減少大腦皮層的PGE2水平實(shí)現(xiàn)。

江雁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，不同類型白芍炮制品均可抑制小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)，并拮抗縮宮素誘導(dǎo)的痛經(jīng)模型大鼠離體子宮平滑肌痙攣。痛經(jīng)常常是由于機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血管與平滑肌舒縮的炎癥因子和化學(xué)物質(zhì)如PGF2α、Ca2+、NO失衡，引起血管和子宮肌膜強(qiáng)烈收縮、痙攣，組織缺血缺氧所致[29]。吳麗等[30]研究顯示，PF和芍藥內(nèi)酯苷對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)模型小鼠均具有解痙鎮(zhèn)痛的作用，且芍藥內(nèi)酯苷對(duì)該模型的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于PF，其作用機(jī)制可能與減少子宮組織PGF2α和Ca2+含量，升高NO水平有關(guān)。

3.1.2 受體途徑

腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其與不同的受體亞型結(jié)合，可發(fā)揮不同的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，其中A1受體與腺苷的親和力最高，二者結(jié)合后疼痛信號(hào)傳遞和調(diào)控過程中起著非常重要的作用[31]。Liu等[32]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用PF對(duì)施加尾壓實(shí)驗(yàn)的小鼠無鎮(zhèn)痛作用，但PF預(yù)處理可明顯增強(qiáng)選擇性腺苷A1受體激動(dòng)劑CPA的鎮(zhèn)痛作用，且這一作用可被選擇性腺苷A1受體拮抗劑DPCPX所阻斷，說明腺苷A1受體可能是PF發(fā)揮其藥理作用的重要靶點(diǎn)。Yin等[33]研究也表明，PF通過腺苷A1受體在小鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎神經(jīng)病理性疼痛模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，還有研究顯示[34]，預(yù)防性局部使用PF可通過激活腺苷A1受體，抑制感覺神經(jīng)脫髓鞘，從而減輕化療藥物紫杉醇引起的小鼠機(jī)械性疼痛。

Yu等[35-36]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔或鞘內(nèi)注射PF可減輕大鼠后足掌皮下注射蜂毒誘導(dǎo)的疼痛相關(guān)行為，而這一作用可被非選擇性的阿片受體阻斷劑納洛酮所逆轉(zhuǎn)，提示PF可能通過激活內(nèi)源性阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。徐平湘等[37]研究表明，TGP可能通過改善受損的腸上皮細(xì)胞屏障功能及抑制炎癥反應(yīng)，從而緩解腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）小鼠的腹痛、腹瀉癥狀。另有研究指出[38]，TGP可作用于大鼠中樞系統(tǒng)κ-阿片樣受體和α2-腎上腺素能受體，進(jìn)而改善大鼠內(nèi)臟高敏感性，緩解其內(nèi)臟痛，提示TGP有望成為治療IBS的有效藥物，值得進(jìn)一步研究與開發(fā)。

3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，也是調(diào)節(jié)多種類型疼痛的重要細(xì)胞。激活的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放IL-1、TNF-α、NO等生物活性分子，加重疼痛[39-40]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是多種疼痛模型中的重要信號(hào)分子，在疼痛過程中磷酸化NF-κB-p65的表達(dá)增加，Akt-NF-κB信號(hào)通路在多種疼痛模型中起著重要調(diào)節(jié)作用[41]。Hu和洪嘉欣等[42-43]均研究發(fā)現(xiàn)，PF可顯著提高慢性炎癥疼痛模型小鼠的痛閾值，并降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低脊髓部位p-Akt、NF-κB-p65的表達(dá)。據(jù)此推測(cè)，PF可能通過抑制炎癥因子的釋放，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及脊髓Akt-NF-κB信號(hào)通路從而緩解慢性炎癥疼痛。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要分子，由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、P38MAPK組成。神經(jīng)損傷可導(dǎo)致脊髓內(nèi)p38MAPK活化，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展[44]。Zhou等[45]研究也發(fā)現(xiàn)，PF可能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低促炎因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，以及脊髓p-p38MAPK和NF-κB的表達(dá)水平，進(jìn)而減輕CCI引起的大鼠神經(jīng)病理性疼痛。另有研究表明，PF通過抑制P38MAPK和JNK的上游蛋白凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase1，ASK1)的磷酸化，降低p-p38和p-JNK的表達(dá)，同時(shí)降低TNF-α、IL-1β和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的表達(dá)，抑制星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，延緩CCI大鼠神經(jīng)病理性疼痛的進(jìn)展。

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，Sir2）相關(guān)酶1（Sirt1）是一種可參與調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞衰老和凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞活性和修復(fù)能力的去乙?；?。Sirt1可抑制環(huán)氧化酶活性，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)損傷有一定的保護(hù)作用，過表達(dá)Sirt1可引起相關(guān)信號(hào)通路的改變進(jìn)而緩解脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠病理性疼痛[46-47]。鄭暉等[48]研究發(fā)現(xiàn)，PF可減輕慢性壓迫性損傷（chronic constrictive injury，CCI）大鼠的痛閾值，并上調(diào)脊髓背角和背根節(jié)Sirt1基因的表達(dá)，PF可能通過上調(diào)Sirt1基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)其信號(hào)通路下游腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）蛋白的表達(dá)以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3.2 拮抗西藥鎮(zhèn)痛耐受

目前，臨床上常用的以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效果顯著，但長期使用易產(chǎn)生耐受性和成癮性。而聯(lián)合使用白芍提取物，既可以增強(qiáng)西藥鎮(zhèn)痛效果，又可以拮抗其鎮(zhèn)痛耐受。

尚曉宇[49]等研究發(fā)現(xiàn)，TGP與哌替啶合用，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，并改善哌替啶的成癮性，減少其用藥劑量。嗎啡所導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞激活在其鎮(zhèn)痛耐受過程中起到重要作用[50]。宋揚(yáng)、趙昱等[51-52]研究證實(shí)，鞘內(nèi)注射嗎啡可以激活大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞，并上調(diào)脊髓CC趨化因子配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL-2]與 大 麻 素CB2受 體（cannabinoid receptor 2，CB2）的表達(dá)。同時(shí)鞘內(nèi)注射PF則可以抑制嗎啡誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并下調(diào)大鼠脊髓CCL2與CB2的表達(dá)，提示PF可能通過抑制大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化與脊髓內(nèi)CCL2、CB2的表達(dá)，進(jìn)而增加拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受。Jiang等[53]研究發(fā)現(xiàn)，PF與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用可抑制嗎啡誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與脊髓內(nèi)p38MAPK∕NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，從而增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，并減輕其耐受性，為臨床開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物提供了思路。

3.3 配伍增效減毒

孫婷等[54]采用小鼠醋酸扭體法和熱板法觀察芍藥甘草湯的鎮(zhèn)痛效果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用甘草無明顯的鎮(zhèn)痛作用，單獨(dú)應(yīng)用芍藥有一定的鎮(zhèn)痛效果，但明顯弱于芍藥甘草湯，說明白芍與甘草配伍具有一定的協(xié)同增效作用。劉陶世等[55]通過大孔樹脂吸附分離技術(shù)從芍藥甘草湯中得到總苷類部位群，統(tǒng)稱為芍藥甘草湯總苷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用甘草總苷或TGP的抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著低于芍藥甘草湯總苷，驗(yàn)證了白芍與甘草合用的增效趨勢(shì)，為二者的臨床配伍應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

李晉奇等[56]發(fā)現(xiàn)制川烏配伍白芍的抗炎鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于川烏、白芍單用，其抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與升高大鼠血漿中PGE2、血清中NO的釋放以及增加中樞鎮(zhèn)痛物質(zhì)的合成有關(guān)。該團(tuán)隊(duì)[57]深入研究發(fā)現(xiàn)，白芍和川烏各自的主要活性單體成分PF和苯甲酰烏頭原堿，二者合用也有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛協(xié)同效應(yīng)。烏頭堿是烏頭類中藥的主要成分之一，具有藥效濃度和毒效濃度接近的特點(diǎn)。張舒涵等[58]研究表明，PF可減輕烏頭堿的急性毒性和心臟毒性，其作用機(jī)制可能與減輕心肌細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)相關(guān)離子通道與細(xì)胞內(nèi)凋亡因子表達(dá)有關(guān)。這種單一成分水平上的研究更有助于闡明多成分復(fù)雜中藥的藥理毒理作用機(jī)制。

劉燁等[59]將小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組，馬錢子單煎劑組，馬錢子白芍1∶2、1∶4、1∶6煎劑組，檢測(cè)各組的半數(shù)致死量與鎮(zhèn)痛作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬白各組比馬錢子單煎劑組鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，毒性降低更加顯著，且以馬白1∶6時(shí)增效減毒效果最佳。以上研究表明，白芍與其他中藥的適當(dāng)配伍，往往可以加強(qiáng)其鎮(zhèn)痛的效果，這也符合中藥多成分、多途徑以及多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)。

4 總結(jié)

4.1 小結(jié)

綜上所述，以白芍為主要配伍的方劑及其有效成分提取物TGP、PF在治療多種痛證方面安全有效。此外，還可拮抗西藥鎮(zhèn)痛耐受，減少疼痛患者藥物消耗量以及相關(guān)副反應(yīng)。在其與甘草、川烏、馬錢子等配伍后，還有一定的增效減毒作用。因此，白芍作為臨床常用中藥，具有重大的臨床意義與廣闊的應(yīng)用前景，值得深入研究、開發(fā)與推廣。

4.2 局限

近年來，有關(guān)白芍鎮(zhèn)痛功效的臨床研究與基礎(chǔ)研究均取得了很大的進(jìn)展，但仍存在一些局限性，主要體現(xiàn)在：①《中華人民共和國藥典》中將PF含量作為評(píng)估白芍質(zhì)量的主要指標(biāo)，無法全面反映各種白芍炮制品的臨床鎮(zhèn)痛療效。白芍不同炮制品的PF含量不同，其鎮(zhèn)痛作用也有差異，但鎮(zhèn)痛作用與PF含量并無直接關(guān)聯(lián)[60]。因此，臨床上還應(yīng)遵循辨證論治原則，選擇適當(dāng)?shù)陌咨峙谥破贰＂谘芯堪咨旨捌浣M方鎮(zhèn)痛療效的臨床試驗(yàn)，往往樣本量較小，實(shí)施不規(guī)范，方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，難以對(duì)其臨床療效進(jìn)行科學(xué)準(zhǔn)確的評(píng)估[21-22]。③目前對(duì)白芍鎮(zhèn)痛的藥理學(xué)研究仍以PF和TGP為主，缺乏對(duì)其他有效化學(xué)成分的深入探討，作用機(jī)制研究多局限在常規(guī)的生物活性物質(zhì)、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑，缺乏創(chuàng)新性，各種機(jī)制之間的聯(lián)系也有待進(jìn)一步研究。

4.3 展望

今后，我們可以開展大樣本、多中心、嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，更加科學(xué)系統(tǒng)地評(píng)價(jià)白芍及其組方的鎮(zhèn)痛療效，為其臨床應(yīng)用提供準(zhǔn)確可靠的理論依據(jù)。除TGP、PF以外，白芍的其他提取物是否具有鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制如何，也值得深入探索。還可以充分利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與生物信息學(xué)技術(shù)，將白芍的化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)、信號(hào)通路與疾病證候關(guān)聯(lián)在一起，對(duì)其鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制進(jìn)行客觀定量研究。另外，針對(duì)中藥多途徑、多層次和多靶點(diǎn)的性質(zhì)，深入研究白芍配伍藥對(duì)或組方的作用特點(diǎn)及機(jī)制，從而最大限度地開發(fā)其潛在價(jià)值，使白芍更加安全、有效和廣泛地應(yīng)用于臨床。