沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并慢性心力衰竭的效果觀察

夏 勇 張建卿 王少霞 陳 丹 姬建民

(1.河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院(洛陽(yáng)東方醫(yī)院)心內(nèi)科，河南洛陽(yáng) 471003； 2.鄭州市心血管病醫(yī)院心外科,鄭州 465150)

慢性心力衰竭為心肌梗死、高血壓病等多種心臟病終末階段，發(fā)病率、病死率均較高。臨床治療慢性心力衰竭曾以硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑等常規(guī)治療為主，雖然治療藥物不斷改進(jìn)和完善，但遠(yuǎn)期治療效果欠佳，仍未很好解決再住院率、致死率較高、患者生活質(zhì)量低等問題。神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活、血管內(nèi)皮功能障礙、微血管病變、炎性反應(yīng)損傷、氧化損傷等引起慢性心力衰竭，且可引起心功能進(jìn)一步惡化[1-5]。血管內(nèi)皮功能 [內(nèi)皮素(endothelins，ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)]在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6-8]。

心肌重構(gòu)是20世紀(jì)90年代以來(lái)心力衰竭研究的重大進(jìn)展，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過(guò)度興奮是其發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理機(jī)制。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)心力衰竭全球病死率和發(fā)病率影響的前瞻性比較(prospective comparison of angiotension receptor neprilysin inhibitor with angiotensin converting enzyme inhibitors to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure,PARADIGM-HF)研究[9]拓寬了對(duì)心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的思路，多靶點(diǎn)治療、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)是心力衰竭治療的新方向。沙庫(kù)巴曲/纈沙坦(LCZ696)是新的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，可同時(shí)作用于與心力衰竭發(fā)生相關(guān)聯(lián)的兩個(gè)途徑：前藥AHU377基團(tuán)抑制腦啡肽酶，纈沙坦基團(tuán)阻斷血管緊張素Ⅱ受體。因其在PARADIGM-HF研究[9]中顯示了較好的治療效果，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)公布的研究結(jié)果[10]顯示，相比于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，可以進(jìn)一步降低心血管病患者死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，而該藥在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短，在我國(guó)人群中使用的研究尚不充分。

本研究選取在河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院和鄭州市心血管病醫(yī)院住院的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)并慢性心力衰竭患者，探究沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)冠心病并慢性心力衰竭患者心功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

從2017年9月至2018年9月在河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院和鄭州市心血管病醫(yī)院住院的患者中選取冠心病并慢性心力衰竭者為研究對(duì)象，按照入院順序及年齡、病程、性別組間均衡的原則，分為觀察組(n=94)與對(duì)照組(n=93)。觀察組女性46例，男性48例，年齡43～79歲，平均年齡(62.34±7.65)歲，病程1～10年，平均病程(5.75±2.04)年；對(duì)照組女性47例，男性46例，年齡44～78歲，平均年齡(61.73±7.42)歲，病程1～11年，平均病程(5.84±2.06)年。2組基本資料(年齡、病程、性別)均衡可比(P>0.05)，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療均獲得患者及家屬知情同意并簽署承諾書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

明確診斷冠心病，符合臨床慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，心力衰竭癥狀，收縮壓≥90 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥60 mmHg, 心功能分級(jí)(紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí))。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重的肝、腎功能異常；自身免疫性疾??；高鉀血癥；合并腦血管疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病等；妊娠期婦女。

1.3 治療方法

2組均給予利尿劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等常規(guī)治療。持續(xù)6個(gè)月。

對(duì)照組：β受體阻滯劑給予琥珀酸美托洛爾緩釋片(H20160780， 英國(guó)阿斯利康制藥有限公司)治療，起始劑量23.75 mg/次，1次/d，口服。后續(xù)治療中以患者的病情及其耐受情況為依據(jù), 合理地對(duì)用量進(jìn)行調(diào)整，直至95 mg/次, 2次/d。

觀察組:除了給予琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，還給予口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦(H20170362， 瑞士諾華制藥有限公司)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦25～50 mg/次，1～2次/d；后續(xù)治療中根據(jù)患者的病情及其耐受情況，對(duì)用量進(jìn)行調(diào)整，直至為100 mg/次，2次/d。

1.4 觀察指標(biāo)和治療效果標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比2組治療前后心功能指標(biāo)：舒張?jiān)缙谧畲蟪溆俣?maximum early filling speed，E)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，EF)、舒張晚期最大充盈速度(maximum filling speed in late diastole，A)、E/A。對(duì)比2組治療前后血管內(nèi)皮功能：血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)。

癥狀顯著改善，心功能改善≥2級(jí)為顯效；癥狀改善，心功能改善1級(jí)為有效；癥狀、心功能無(wú)改善或惡化為無(wú)效。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

治療后觀察組臨床有效率為93.62%，對(duì)照組為78.49%，觀察組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 2組臨床治療效果比較

2.2 心功能指標(biāo)

治療前2組E、EF、A、E/A對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組E、EF、E/A高于對(duì)照組，A低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 ET、CGRP、NO

治療前2組ET、CGRP、NO對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組ET低于對(duì)照組，CGRP、NO高于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表2 2組心功能指標(biāo)比較

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPE/(cm·s-1)49.86±12.9570.62±9.5750.04±13.0158.96±10.820.0950.9247.8690.000EF/%31.47±10.8556.37±9.0232.03±11.2145.26±10.480.3500.7277.8330.000A/(cm·s-1)61.25±10.8350.24±8.7961.09±10.6655.87±9.320.1020.9194.2840.000E/A0.81±0.391.41±0.630.82±0.411.06±0.520.1720.8644.1760.000

E：maximum early filling speed；EF：left ventricular ejection fraction；A：maximum filling speed in late diastole.

表3 2組ET、CGRP、NO比較

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPET(ng·L-1)75.14±16.8445.68±17.3474.85±17.3257.29±16.180.1170.9074.7720.000CGRP/(ng·L-1)12.86±3.5742.15±11.5313.04±3.6924.79±7.210.3410.73412.4440.000NO/(μmol·L-1)73.52±7.96102.35±27.8674.06±8.3189.07±24.580.4580.6483.4850.001

ET：endothelin；CGRP：calcitonin gene-related peptide；NO：nitric oxide.

3 討論

慢性心力衰竭為復(fù)雜病理生理過(guò)程，有學(xué)者[11]指出，神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活在心力衰竭病理生理中起著關(guān)鍵作用，其以RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)及利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptides，NPS)為主要組成部分。臨床認(rèn)為RAAS、SNS過(guò)度興奮，引發(fā)心臟重構(gòu)為導(dǎo)致慢性心力衰竭的根本原因[12]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)是新出現(xiàn)的血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，可延緩心力衰竭進(jìn)展，臨床試驗(yàn)證實(shí)ARNI可有效降低心衰患者的住院率和病死率[13-14]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，作用于腦啡肽酶和腎素-血管緊張素雙重系統(tǒng)，具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用。通過(guò)LBQ657(前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制腦啡肽酶對(duì)肽類的降解以提高利鈉肽水平，有助于降低心臟負(fù)荷，延緩病情的發(fā)展；同時(shí)通過(guò)纈沙坦選擇性阻斷血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor,AT1)受體，抑制血管緊張素Ⅱ作用，還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，二者協(xié)同擴(kuò)張血管，促進(jìn)尿鈉排泄[15]。琥珀酸美托洛爾緩釋片為β受體阻滯劑，可顯著降低房室傳導(dǎo)阻力，阻滯中樞神經(jīng)β受體，降低神經(jīng)興奮性，降低血管收縮活性，減少心臟做功，降低心肌耗氧量，緩解心臟負(fù)擔(dān)，同時(shí)可有效改善左室肥厚，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心功能。

本文研究結(jié)果顯示,觀察組臨床治療效果明顯高于對(duì)照組，治療后E、EF、E/A高于對(duì)照組，A低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療冠心病并慢性心力衰竭患者效果好，可能是由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用，發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制心肌細(xì)胞纖維化、抗心肌重構(gòu)和改善心功能的作用[16-17]。

近年來(lái)研究[18]證實(shí), 血管內(nèi)皮功能失調(diào)是冠心病的始發(fā)因素，ET、NO及CGRP屬于血管活性物質(zhì)，對(duì)血管收縮、舒張起重要作用。ET為一種具有較強(qiáng)收縮力的血管活性肽，可致血管收縮。NO是內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子，具有降低血壓、保護(hù)心肌細(xì)胞、舒張血管等作用[19-20]。CGRP可促進(jìn)ATP生成，對(duì)心肌具有正性的變時(shí)、變力作用，參與對(duì)心率和心律的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)心肌收縮力和心臟指數(shù)，促進(jìn)前列環(huán)素釋放，舒血管效應(yīng)顯著，并可拮抗內(nèi)皮素，增加冠狀動(dòng)脈血流量，保護(hù)內(nèi)源性細(xì)胞。慢性心力衰竭患者多存在內(nèi)皮功能不全，內(nèi)皮功能不全引起ET、NO失衡，導(dǎo)致血管舒縮異常，增加動(dòng)脈阻力，致使心肌細(xì)胞纖維化、壞死，進(jìn)一步促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展[21-26]。本研究結(jié)果顯示，治療后CGRP、NO高于對(duì)照組，ET低于對(duì)照組(P<0.05)。原因可能是冠心病并慢性心力衰竭患者的病理生理學(xué)基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，血管緊張素Ⅱ與利鈉肽的代謝不平衡在其中發(fā)揮重要作用，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)降低利鈉肽的降解并抑制循環(huán)和局部組織的RAAS活性，部分逆轉(zhuǎn)冠心病并心力衰竭患者的血管壁功能和結(jié)構(gòu)異常[27-28]，有效改善慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能及心功能[29]。

目前國(guó)內(nèi)外大型研究主要選取客觀指標(biāo)N末端B型利鈉肽(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)作為心功能改善的證據(jù)，在本研究中，沒有應(yīng)用NT-proBNP，是考慮NT-pro BNP受很多因素影響，包括性別、體質(zhì)量、年齡、腎功能等因素。同時(shí)，生物標(biāo)志物強(qiáng)化治療指導(dǎo)心力衰竭循證治療研究(guiding evidence based therapy using biomarker intensified treatment in heart failure，GUIDE-IT study)[30]顯示在(heart failure with reduce ejection fraction,HFrEF)患者中NT-pro BNP指導(dǎo)下的治療在改善結(jié)局方面并不比常規(guī)治療更有效，該研究雖未說(shuō)明NT-proBNP缺乏預(yù)測(cè)價(jià)值，但也提示不能過(guò)分依賴NT-proBNP指導(dǎo)心衰診療。紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)是臨床常用的心功能評(píng)估方法，常用于評(píng)價(jià)患者的癥狀隨病程或治療而發(fā)生的變化。本研究所選病例由心血管內(nèi)科專科醫(yī)生判定心功能分級(jí)，從而保證評(píng)定可靠性，綜上，筆者認(rèn)為NYHA心功能分級(jí)更加獨(dú)立直觀，操作性更強(qiáng)，故而選擇NYHA心功能分級(jí)的改善作為研究替代終點(diǎn)。

本研究的不足之處在于研究數(shù)據(jù)屬回顧性、小樣本研究，存在選擇偏倚，覆蓋范圍小，但也為國(guó)內(nèi)應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭及血管內(nèi)皮功能現(xiàn)狀提供了新數(shù)據(jù)。未來(lái)需要更大規(guī)模的多中心研究人群進(jìn)行調(diào)查和隨訪。

綜上可知，慢性心力衰竭患者采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，相比于單一應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片效果更加理想，可促進(jìn)心功能及血管內(nèi)皮功能改善，緩解癥狀，改善患者心功能，提高臨床治療效果。