前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人唑來(lái)膦酸不同給藥間期療效比較

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的非皮膚性惡性腫瘤[1]。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌常見(jiàn)的發(fā)病原因。骨轉(zhuǎn)移造成各種骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)，包括骨折、高鈣血癥、脊髓抑制及嚴(yán)重疼痛[2]。這些骨相關(guān)不適增加了姑息性放療及骨手術(shù)的可能，降低了病人生活質(zhì)量[3-4]。唑來(lái)膦酸(zoledronic acid，ZA)為第3 代磷酸鹽咪唑衍生物，可抑制破骨細(xì)胞活性，阻斷破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨基質(zhì)的吸收，同時(shí)可以抑制疼痛介質(zhì)釋放，緩解疼痛，降低SREs的發(fā)生率[5]。唑來(lái)膦酸最佳的給藥間隔并不明確。標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為每4周1次，來(lái)源于經(jīng)驗(yàn)。本文探討前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人唑來(lái)膦酸每4周1次及每12周1次臨床療效的差異。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年12月～2018年1月我院收治的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)診斷為前列腺癌；(2)全身骨掃描診斷為骨轉(zhuǎn)移；(3)血清肌苷<140 μmol/L(即<1.5倍的正常值上限)；(4)ECOG評(píng)分≤2分；(5)矯正血清鈣2.0～2.9 mmol/L；(6)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦轉(zhuǎn)移；前期(12個(gè)月內(nèi))接受雙磷酸鹽、地諾單抗或骨靶向放療藥物治療；治療時(shí)間未滿1年。所有病人均簽署知情同意書。52例病人中，唑來(lái)膦酸每4周1次組(A組)25例，每12周1次組(B組)27例。兩組病人臨床基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組病人臨床基線資料比較

注：*NRS評(píng)分：0無(wú)痛，1～3輕度疼痛，4～6中度疼痛；7～10重度疼痛

二、方法

1.治療方法：在內(nèi)分泌治療(皮下注射戈舍瑞林緩釋劑 每次3.6 mg，1次/4周；口服比卡魯胺片每次 50 mg，1次/天)基礎(chǔ)上，每100 ml生理鹽水加入唑來(lái)磷酸(江蘇正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn))4 mg持續(xù)靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于15分鐘，分為A組和B組。每個(gè)病人加服鈣劑(約1200～1500 mg/d)及VitD3(400～800 IU/d)。給藥時(shí)間1年。

2.隨訪：隨訪時(shí)間為注射前及治療0、12、24、36、48、60周。隨訪指標(biāo)：SREs(包括病理性骨折、骨放療或手術(shù)治療、脊髓壓迫)發(fā)生率；第一次出現(xiàn)SREs時(shí)間；骨發(fā)病率(skeletal morbidity rate，SMR)：任何SRE發(fā)生次數(shù)除以時(shí)間間隔(至少間隔3周)；疼痛數(shù)字量表(numericalrating，NRS)評(píng)價(jià)骨痛及鎮(zhèn)痛藥用量；骨轉(zhuǎn)移標(biāo)志物(uNTX/Cr ratio)；監(jiān)測(cè)和記錄所有的副作用：包括嚴(yán)重程度及藥物相關(guān)性；常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)；密切監(jiān)測(cè)頜壞死可能(治療前行全下頜拍片)、非典型股骨骨折。骨掃描為24周、48周。有效標(biāo)準(zhǔn)：按病人主觀痛感改變及鎮(zhèn)痛劑用量情況分為4 級(jí)。Ⅰ級(jí)(無(wú)效)：疼痛無(wú)改變或加重(<25%)，鎮(zhèn)痛劑用量維持原量或加量。Ⅱ級(jí)(好轉(zhuǎn))：疼痛減輕或好轉(zhuǎn)(25%～50%)。鎮(zhèn)痛劑用量稍減或維持原量。Ⅲ級(jí)(顯效)：疼痛明顯減輕(50%～75%)，鎮(zhèn)痛劑用量顯著減少。Ⅳ級(jí)(完全緩解)：疼痛基本消失(>75%)，停用鎮(zhèn)痛劑。Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ為有效。治療后復(fù)查骨顯像骨轉(zhuǎn)移灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)(顯效)：骨顯像檢查證實(shí)所有部位的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)鈣化或消失；Ⅱ級(jí)(有效)：骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少50%以上；Ⅲ級(jí)(好轉(zhuǎn))：骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少>25%；Ⅳ級(jí)(無(wú)效)：骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<25%或無(wú)變化甚至增多。Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ為有效。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為1～4級(jí)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.兩組臨床效果比較：所有病人均完成1年的治療。A組平均注射唑來(lái)膦酸12次，B組為5次。A組中有16例(64.0%)、B組中有9例(33.3%)病人出現(xiàn)治療拖延，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組中5例(20.0%)、B組中6例(22.2%)出現(xiàn)了至少1個(gè)SRE，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間首次SRE時(shí)間均在30周左右，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組中最常見(jiàn)的SREs為骨放射治療(A組：B組=2[8.0%]∶2[7.4%]，P>0.05)，其次為病理性骨折(A組：B組=1[4.0%]∶1[3.7%]，P>0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)明顯的頜壞死和確診的非典型股骨骨折。兩組平均SMR值/每年無(wú)明顯差異(A組∶B組=0.46∶0.50，P>0.05)。NRS評(píng)分及及止痛藥用量各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)明顯差異。uNTX/Cr率僅在48周時(shí)B組高于A組，其他時(shí)間兩組無(wú)明顯差異。骨轉(zhuǎn)移灶緩解：24周及48周時(shí)骨掃描顯示兩組骨轉(zhuǎn)移灶控制情況無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.藥物相關(guān)不良反應(yīng)：A組7例(28.0%)、B組5例(18.5%)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱(A組3例、B組2例)，該不良現(xiàn)象常見(jiàn)于施藥后12～36 小時(shí)， 體溫37.0～38.5℃，對(duì)癥治療后均緩解。兩組均有2例出現(xiàn)血肌酐升高，且均在治療36周后出現(xiàn)，提示存在劑量累積效應(yīng)，給予對(duì)癥處理后均能繼續(xù)治療。A組出現(xiàn)1例消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、食欲下降。B組1例出現(xiàn)低鉀血癥，但是否與治療有關(guān)很難判定。兩組均未出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件。見(jiàn)表3。

表2 兩組時(shí)間相關(guān)的疼痛、uNTX/Cr、骨轉(zhuǎn)移灶緩解情況比較

注：*表示48周時(shí)兩組，P<0.05

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多為姑息性治療，目的在于緩解骨痛，改善運(yùn)動(dòng)機(jī)能，預(yù)防SREs發(fā)生?？刮展前邢蛑委熕幬?bone-targeted agents，BTAs)如唑來(lái)膦酸及地諾單抗，均被證實(shí)可延緩惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生SREs的中位時(shí)間及緩解疼痛癥狀[6]。

針對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ZOOM試驗(yàn)及OPTIMIZE-2試驗(yàn)中，所有病人預(yù)先給予唑來(lái)膦酸每4周1次治療9～15個(gè)月后，隨機(jī)分為每4周1次治療組及每12周1次治療組，最終結(jié)果顯示，兩治療組治療效果(SRE發(fā)生率、SMR、uNTX)及不良反應(yīng)均無(wú)明顯差異[7-8]。Andrew等[10]針對(duì)1822例未行雙磷酸鹽治療的乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移病人，給予每1個(gè)月1次或每3個(gè)月1次唑來(lái)膦酸治療2年，最終結(jié)果顯示不同惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移病人，兩種不同間期的治療方式，在SREs、sICTP、分層CMH檢驗(yàn)、BPI疼痛評(píng)分及不良反應(yīng)方面，比較發(fā)現(xiàn)3個(gè)月1次治療效果不次于1個(gè)月1次。本臨床研究顯示，唑來(lái)膦酸每12周1次治療劑量，對(duì)減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致SREs發(fā)生率不差于每4周1次治療劑量。兩組出現(xiàn)SREs比例無(wú)明顯差異，SMR兩組未有明顯差異。

一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)病人的試驗(yàn)表明，643例病人隨機(jī)分為唑來(lái)膦酸組及安慰劑組，結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸能減少SREs的發(fā)生率，緩解骨痛，同時(shí)能降低血清BALP水平及減少尿骨吸收標(biāo)志物(uNTx，吡啶啉、脫氧吡啶啉)，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶治療有效，不能改善總生存率[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸不論每4周1次還是每12周1次，在標(biāo)準(zhǔn)劑量4 mg下，均能有效緩解骨痛。本研究仍有部分病人疼痛未有緩解，可能與廣泛骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病人，建議每天補(bǔ)充鈣劑1200～1500 mg和維生素D400～800 IU[11]。

NTX 是1型膠原纖維的分子間交聯(lián)物質(zhì)，具有獨(dú)特的氨基酸序列及交聯(lián)α2氮端肽，是骨分解破壞特異性最高的指標(biāo)。uNTX/Cr為肌酐糾正尿N-末端肽為臨床檢測(cè)指標(biāo)。胡曉曄等[12]針對(duì)肺癌為主惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)，在基線uNTX /Cr水平升高的病人中，唑來(lái)膦酸治療后降至正常者SREs的發(fā)病率均低于未降至正常者，基線uNTX /Cr水平與骨轉(zhuǎn)移后生存無(wú)顯著相關(guān)性。ZOOM研究顯示，就單獨(dú)NTX，兩治療組間比較，支持4周/組[7]。本研究顯示，兩治療組均能有效控制骨病損進(jìn)展，在24周及48周時(shí)段無(wú)明顯差異。各時(shí)間段uNTX/Cr值，每4周1次組值均低于12周/次組值，但僅48周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍提示每4周1次組可能優(yōu)于每12周1次。

唑來(lái)膦酸治療總的耐受性較好，但仍有不良反應(yīng)。本研究未發(fā)現(xiàn)超預(yù)期的不良反應(yīng)，最主要的不良反應(yīng)為腎毒性，血肌酐的升高。兩組各有1例出現(xiàn)了腎損害，其他不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，經(jīng)處理后均能完成治療周期。有研究顯示，盡管12周/次有著更低的積累劑量，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未有明顯差異[7，10]。本研究顯示，兩組不良反應(yīng)的差異主要表現(xiàn)在消化道及低血鉀，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且不良反應(yīng)是否與藥物相關(guān)不能確定。每12周1次組的依從性高于每4周1次組。每4周1次組病人治療拖延現(xiàn)象明顯，可能與澤泰價(jià)格昂貴及病人治療理念有關(guān)。

綜上所述，針對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移病人，唑來(lái)膦酸治療每12周1次治療效果不差于每4周1次。本研究為單中心研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間不足，不能判斷兩組生存率及相關(guān)時(shí)效積累指標(biāo)，且未行進(jìn)一步指標(biāo)分層對(duì)照。期待多中心大樣本臨床研究證實(shí)。