靜脈滴注氨甲環(huán)酸對減少髖臼骨折圍術(shù)期失血量的前瞻性研究

王治棟 朱若夫 楊惠林 王振恒 陳廣東 李茂 朱旭 施衛(wèi)東

近年來，隨著國家交通及建筑事業(yè)發(fā)展，高能量損傷逐漸增多，髖臼骨折常為高能量暴力所致[1]。髖臼因解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、周圍有豐富的靜脈叢、手術(shù)過程中出血量較多[2]，常常需要大量輸血，給臨床用血帶來很大壓力且輸血相關(guān)風(fēng)險也會增加，如感染、溶血等[3]。

氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 是一種人工合成纖溶酶抑制劑，通過阻斷纖溶酶原分子的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用，從而達(dá)到止血的目的[3]。大量文獻(xiàn)報道靜脈滴注、局部以及聯(lián)合使用 TXA 可以減少圍術(shù)期關(guān)節(jié)置換總失血量、術(shù)中出血量及輸血率且不增加靜脈血栓形成的風(fēng)險，安全性已得到臨床專家共識[4-7]。Kashyap 等[8]報道髖臼骨折手術(shù)治療局部使用 TXA 可以減少術(shù)中及術(shù)后失血。然而，關(guān)于靜脈滴注 TXA 治療髖臼骨折臨床上尚無報道。為此，筆者對靜脈使用 TXA 能否減少手術(shù)總失血量、術(shù)中出血量，重復(fù)使用 TXA 是否會增加靜脈血栓發(fā)生進(jìn)行研究。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 術(shù)前經(jīng)治療血紅蛋白 ( Hb )、PLT、PT、APTT 均正常；( 2 ) 術(shù)前影像學(xué)檢查 ( X 線片及 CT 片 ) 確診為髖臼骨折。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 既往發(fā)生深靜脈血栓 ( 包括肌間靜脈血栓病史 )、腦栓塞、腦梗死；( 2 ) 明確有TXA 過敏及使用禁忌者；( 3 ) 血栓形成高危患者，包括房顫、心臟起搏器后和支架植入術(shù)后；( 4 ) 嚴(yán)重的肝腎功能不全；( 5 ) 同時行髖臼骨折及其他部位手術(shù)；( 6 ) 長期口服阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物和華法林等抗凝藥物的患者；( 7 ) 18 歲以下或者 65 歲以上等特殊患者；( 8 ) 髖臼處骨骼畸形、病理性骨折患者。

二、一般資料

本組共 75 例，其中男 60 例，女 15 例。前壁骨折 3 例，前柱骨折 10 例，后壁骨折 9 例，后柱骨折 8 例，橫型骨折 9 例；后壁伴后柱骨折 7 例，橫型伴后壁骨折 6 例，雙柱骨折 8 例，T 型骨折 6 例，前方伴后半橫型骨折 9 例。骨折類型按照 Letournel-Judet 分型分為二大類：簡單骨折 ( 前壁，前柱，后壁，后柱，橫型 ) 和復(fù)雜骨折 ( 后壁伴后柱，橫型伴后壁，雙柱，T 型，前方伴后半橫型 )，對照組、單次治療組、重復(fù)治療組的簡單骨折與復(fù)雜骨折分別為 14 / 11 例、13 / 12 例、12 / 13 例；三組患者骨折類型相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2＝0.321，P＝0.852 )。對照組、單次治療組、重復(fù)治療組采取腹直肌外側(cè)入路、K-L 入路、前后聯(lián)合入路的病例分別為 17 / 7 / 1 例，18 / 6 / 1 例，18 / 5 / 2 例，三組采取手術(shù)入路方式相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2＝0.871，P＝0.929 )。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為三組：術(shù)前 20 min按 15 mg / kg 劑量使用 TXA ( 單純治療組，25 例 )、術(shù)前 20 min 按 15 mg / kg 劑量使用 TXA 及手術(shù)開始后3 h 使用 TXA ( 10 mg / kg ) ( 重復(fù)治療組，25 例 )、術(shù)前20 min 靜脈滴注生理鹽水 ( 對照組，25 例 )。三組的基本資料比較見表1，年齡、性別比、骨折類型、術(shù)前Hb、PLT、PT、APTT 相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 )。本研究通過了本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

三、手術(shù)方法及圍術(shù)期處理

三組手術(shù)均由同一組創(chuàng)傷主任完成，分別采取腹直肌外側(cè)入路、K-L 入路、前后聯(lián)合入路。腹直肌外側(cè)入路：患者取仰臥位，皮膚切口采取臍與髂前上棘連線中外 1 / 3 和髂前上棘與恥骨聯(lián)合連線中內(nèi) 1 / 3 縱切口，依次切開皮膚、皮下組織，剝離腹外斜肌表面軟組織，于肌肉肌腱交界處向外旁開1.5 cm 切開，后切開腹內(nèi)斜肌，腹橫肌，分離出子宮圓韌帶或精索并拉向內(nèi)側(cè)，鈍性分離組織并結(jié)扎腹壁下動靜脈，根據(jù)骨折部位術(shù)中需要分離出髂棘與髂腰肌；髂腰肌和股血管，股血管和精索或子宮圓韌帶三個窗口，術(shù)中復(fù)位骨折并予以鋼板固定，此入路適用于除包含后壁骨折類型的其它骨折。K-L 入路：患者取側(cè)臥位，依次切開皮膚、皮下組織、闊筋膜、臀大肌，鈍性分離臀大肌、臀中肌，分離出梨狀肌及短外旋肌群，部分切段梨狀肌肌短外旋肌，顯露骨折端，復(fù)位骨折并給予固定，適用于后壁骨折、后柱骨折、橫行伴后壁、后柱伴后壁骨折等，腹直肌外側(cè)與 K-L 聯(lián)合入路適合單一入路固定不牢靠的骨折類型。對照組采取腹直肌外側(cè)入路 17 例、K-L 入路 7 例、前后聯(lián)合入路 1 例；單次治療組采取腹直肌外側(cè)入路 18 例、K-L 入路 6 例、前后聯(lián)合入路 1 例；重復(fù)治療組采取腹直肌外側(cè)入路 18 例、K-L 入路 5 例、前后聯(lián)合入路 2 例。所有患者均采用全身麻醉，術(shù)中由麻醉師控制性降血壓，使血壓維持在 90 / 60 mm Hg。

三組術(shù)后常規(guī)留置引流管 1 根并記錄引流量，一般于術(shù)后 24 h 拔除引流管。三組術(shù)前 Hb 進(jìn)行性下降者，積極給予輸血和梯度壓力彈力襪預(yù)防血栓，待 Hb 穩(wěn)定后聯(lián)合藥物預(yù)防，并于術(shù)前 12 h 停用藥物。三組術(shù)前病情穩(wěn)定后行雙下肢超聲檢查，對照組、單次治療組、重復(fù)治療組肌間靜脈血栓發(fā)生例數(shù) 2 / 1 / 2 例，相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2＝0.429，P＝0.807 )。所有患者術(shù)后排除出血情況，次日均按照中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南給予藥物聯(lián)合物理方法予以抗凝。若術(shù)后出現(xiàn)引流量多、Hb 進(jìn)行性下降，需等 Hb 穩(wěn)定后予以抗凝，術(shù)后5 天行雙下肢超聲檢查，明確有無血栓形成。若患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)下肢腫脹并伴有疼痛，則需立即行雙下肢動靜脈超聲檢查，明確有無血栓形成。肺栓塞依據(jù)臨床表現(xiàn)判斷?；颊咝g(shù)后根據(jù)骨折類型及術(shù)中固定穩(wěn)定程度決定是否坐起，雙下肢術(shù)后 2 天可進(jìn)行股四頭肌功能鍛煉及踝泵鍛煉。術(shù)后超聲排除血栓形成后可進(jìn)行下肢氣壓泵治療。

手術(shù)相關(guān)輸血率：輸血指標(biāo)：Hb＜70 g / L 或Hb ≥ 70 g / L 患者出現(xiàn)頭暈、面色蒼白、無力等不適，予以輸血。術(shù)中根據(jù)患者出血多少由麻醉師和臨床醫(yī)師共同決定是否需要輸血。記錄三組手術(shù)相關(guān)輸血率，各組手術(shù)相關(guān)輸血率為 ( 手術(shù)中輸血患者+術(shù)后輸血患者 ) / 總患者。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 23.0 ( SPSS 公司，美國 ) 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所得數(shù)據(jù)用±s表示，對于正態(tài)分布的計(jì)量資料采用單因素方差分析，組間比較采用 Tukey 法。計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)或者 Fisher 確切檢驗(yàn)法。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總失血量及術(shù)中出血量

三組患者均通過 Gross 方程[9]計(jì)算手術(shù)總失血量，對照組、單次治療組、重復(fù)治療組總失血量分別為 ( 926.0±161.4 ) ml、( 873.2±155.2 ) ml、( 754.0±149.1 ) ml；三組患者術(shù)中出血量均予以記錄，對照組、單次治療組、重復(fù)治療組術(shù)中出血量分別為 ( 606.0±97.1 ) ml、( 565.6±124.4 ) ml、( 502.8±78.7 ) ml；治療組 ( 單次治療組、重復(fù)治療組 ) 總失血量及術(shù)中出血量均少于對照組，重復(fù)治療組總失血量及術(shù)中出血量也低于單次治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05 ) ( 表2 )。

二、引流量及 Hb 下降值

對照組、單次治療組、重復(fù)治療組引流量分別為( 99.0±50.0 ) ml、( 74.2±24.6 ) ml、( 61.0±44.2 ) ml，術(shù)后 1 天 Hb 下降值分別為 ( 35.0± 7.2 ) g / L、( 28.2±6.4 ) g / L、( 23.5±5.7 ) g / L，對照組引流量及 Hb 下降值均高于單次治療組及重復(fù)治療組且單次治療組高于重復(fù)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( F引＝5.510，P＝0.006；FHb＝19.569，P＝0.000 )。

三、術(shù)前輸血率及手術(shù)相關(guān)輸血率

損傷機(jī)制分為高能量損傷 ( 車禍傷及高處墜落傷等 ) 及低能量損傷 ( 步行摔倒、在家跌倒等 )[10]，三組患者均以高能量損傷為主，損傷機(jī)制相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。髖臼骨折受傷暴力大，出血量較多，對照組術(shù)前輸血率 72% ( 18 / 25 )，單次治療組術(shù)前輸血率 60% ( 15 / 25 )，重復(fù)治療組術(shù)前輸血率 68% ( 17 / 25 )，術(shù)前輸血率三組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＝0.657 )。對照組手術(shù)相關(guān)輸血率為 56.0% ( 14 / 25 )，單次治療組手術(shù)相關(guān)輸血率為 24.0% ( 6 / 25 )，重復(fù)治療組手術(shù)相關(guān)輸血率為20.0% ( 5 / 25 )，對照組明顯高于治療組 ( 單次治療組及重復(fù)治療組 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2＝8.76，P＝0.013 )。

表2 三組總失血量及術(shù)中出血量情況比較Tab.2 Comparison of the total blood loss and intraoperative blood loss among the three groups

四、三組血栓發(fā)生率

對照組、單次治療組、重復(fù)治療組術(shù)后超聲檢查分別有 2、3、4 例發(fā)生肌間靜脈血栓，三組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組均無深靜脈血栓形成和肺栓塞病例 ( 表3 )。

五、切口并發(fā)癥

對照組術(shù)后有 1 例切口紅腫、滲液，經(jīng)換藥后愈合，單次治療組術(shù)后有 1 例出現(xiàn)皮下血腫，經(jīng)引流換藥后愈合，重復(fù)治療組術(shù)后切口均良好，三組切口并發(fā)癥相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

目前，大量研究報道 TXA 應(yīng)用在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換中安全有效，無論靜脈、局部還是聯(lián)合用藥[11-14]，但目前尚無研究報道靜脈滴注 TXA 在髖臼骨折圍術(shù)期失血的影響。本研究中三組髖臼骨折患者分別采取單次、重復(fù)靜滴 TXA 及滴注生理鹽水進(jìn)行研究，得出靜滴 TXA 可以減少圍術(shù)期總失血量、術(shù)中出血量、術(shù)后 Hb 下降少及手術(shù)相關(guān)輸血率；對照組、單次治療組、重復(fù)治療組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，三組術(shù)后血栓事件發(fā)生率及切口并發(fā)癥相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，得出結(jié)論靜脈滴注 TXA 對髖臼骨折圍術(shù)期減少失血是安全有效的，相對于單次治療組，重復(fù)滴注 TXA 更加有效。

一、TXA 靜脈使用的有效性

TXA 為合成的賴氨酸類似物，通過競爭性抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，降低纖溶酶的活性，從而達(dá)到抑制纖溶，減少圍術(shù)期失血的效果。Chen等[11]研究表明靜脈使用 TXA 可以減少其圍術(shù)期失血量，值得臨床推薦使用。一項(xiàng)多中心回顧研究報道同時行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，靜脈使用 TXA 是安全有效的，能夠減少圍術(shù)期失血量，且不增加并發(fā)癥[15]。Kashyap 等[8]發(fā)現(xiàn) TXA 的半衰期約為 3 h。據(jù)此，本研究將重復(fù)治療組第二次靜滴 TXA 與第一次間隔 3 h，理論上能進(jìn)一步減少術(shù)中及術(shù)后出血。文獻(xiàn)報道在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total hip arthroplasty，THA ) 使用 TXA 可以減少患者圍術(shù)期失血及 Hb 丟失，多次重復(fù)應(yīng)用 TXA 可進(jìn)一步減少圍術(shù)期失血及 Hb 丟失[16]。本研究重復(fù)治療組 3 h 后再次靜滴TXA，其總失血量、術(shù)中出血量及術(shù)后 Hb 下降少。得出的結(jié)論與上述文獻(xiàn)一致。

表3 三組輸血率、血栓發(fā)生率、引流量及術(shù)后 1 天 Hb 減少值比較Tab.3 Comparison of blood transfusion rate, thrombosis rate, drainage, and hemoglobin decline 1 day postoperatively among the three groups

二、TXA 靜脈使用的安全性

雖然文獻(xiàn)報道靜脈使用 TXA 能夠減少 THA、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 圍術(shù)期失血，降低臨床輸血率；但是，TXA 作為抗纖溶藥，使用 TXA 是否會增加血栓事件發(fā)生，值得每個臨床醫(yī)生關(guān)注。Qi 等[17]報道髖部手術(shù)靜脈滴注TXA 能減少輸血量和總失血量，不增加肺栓塞事件的發(fā)生率。文獻(xiàn)報道[18]全髖關(guān)節(jié)置換靜脈滴注 TXA能夠減少失血量，但不增加深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生。Hines 等[19]報道靜脈使用 TXA 能夠降低全髖關(guān)節(jié)翻修的輸血率，并不增加深靜脈血栓形成率。本研究術(shù)后三組均行雙下肢動靜脈彩超，統(tǒng)計(jì)三組術(shù)后均無深靜脈血栓形成，三組術(shù)后肌間靜脈血栓的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出的結(jié)論與文獻(xiàn)報道相似，提示單次及重復(fù)靜脈使用 TXA 是安全的，并未增加血栓發(fā)生率。

三、本研究的優(yōu)點(diǎn)及不足

本研究得出結(jié)論，髖臼骨折手術(shù)中靜滴 TXA能夠減少手術(shù)總失血量及術(shù)中出血量，且不增加血栓事件發(fā)生率。結(jié)論比較客觀，原因：( 1 ) 本研究在髖臼骨折手術(shù)治療患者的選擇上有嚴(yán)格的病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，減少了選擇偏倚；( 2 ) 圍術(shù)期總失血量通過 Gross 方程和 Nadler 方程來計(jì)算，結(jié)果準(zhǔn)確可靠；( 3 ) 三組手術(shù)均由同一治療組完成，減少了偏倚；( 4 ) 本研究為前瞻性隊(duì)列研究，論證級別高，得出結(jié)論可信度高。但是，也存在不足之處：( 1 ) 三組患者的樣本量都較少，均不足 30 例，其結(jié)論需要大樣本隨機(jī)對照研究來論證；( 2 ) 所有術(shù)后靜脈血栓排查均采用雙下肢靜脈超聲，而不是下肢靜脈造影檢查。

綜上所述，針對髖臼骨折患者，靜脈滴注 TXA能降低手術(shù)總失血量，術(shù)中出血量及術(shù)后 Hb 下降率，且不增加血栓形成風(fēng)險。相對于術(shù)前單次靜滴TXA，術(shù)前及術(shù)后 3 h 使用更值得推薦。