蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病的有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

胡 蕾 ，蔡雙霜 ，來(lái)小丹

（1.重慶市人民醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400014； 2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400038）

抗菌藥物在預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病方面發(fā)揮了巨大作用，可直接抑制或殺死微生物，但其濫用也帶來(lái)了極其嚴(yán)重的問(wèn)題。中藥成分復(fù)雜，少則十幾種，多則上百種，直接抑菌作用常弱于抗生素[1-2]，但能從整體上發(fā)揮功效。近年來(lái)，已有不少研究者關(guān)注中藥與化學(xué)藥協(xié)同應(yīng)用于抗感染治療中的意義與作用?！侗静輩R言》記載：“蟾酥，療疳積，消膨脹，解療毒之藥也。”《中藥大辭典》記載：“蟾酥，味辛、性涼、有毒，能破癮結(jié)，行水濕，化毒，殺蟲(chóng)，定痛”。有研究證實(shí)，蟾酥活性成分能抑制金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌的增殖；激活巨噬細(xì)胞，提高其吞噬能力，直接消滅細(xì)菌；提高機(jī)體對(duì)致病菌的防御能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[3-5]。目前，其已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的治療，臨床采用中藥和西藥聯(lián)用。同時(shí)，蟾酥作為一種細(xì)胞毒性藥物，不良反應(yīng)較常見(jiàn)，且有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道[6-7]，故臨床應(yīng)用應(yīng)更謹(jǐn)慎，嚴(yán)格把握藥物的適應(yīng)證。本研究中對(duì)蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在揭示中西藥聯(lián)用是否能協(xié)同增效，為臨床合理用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型：蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析；研究對(duì)象為臨床診斷屬細(xì)菌感染者，性別不限，年齡18～80歲。干預(yù)措施：治療組采用蟾酥注射液聯(lián)合抗菌藥物，對(duì)照組采用抗菌藥物，兩組均給予其他相同支持治療。結(jié)局指標(biāo)：總有效率；退熱時(shí)間；肺部羅音消失時(shí)間；咳痰消失時(shí)間；癥狀緩解時(shí)間?？傆行В斤@效+有效。安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生率，不良事件由研究者根據(jù)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查判定。語(yǔ)種：限定為中文和英文，目前蟾酥注射液只被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售，但國(guó)內(nèi)部分藥學(xué)工作者可能在外文雜志上發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，故語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象和干預(yù)手段與標(biāo)準(zhǔn)要求的明顯不符；藥物劑型、劑量、療程模糊不清；數(shù)據(jù)資料提供不全面或明顯有問(wèn)題；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.3 文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library，PubMed，Embase，以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WangFang Data）。收集蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病的RCT臨床研究，檢索時(shí)限均從自建庫(kù)至2019年11月。由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獲取可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文，確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果不一致時(shí)由2人討論決定或由第三者仲裁。

由2名研究員對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。提取項(xiàng)目包括一般資料、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)果數(shù)據(jù)。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行，然后對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，如篩選存在異議則協(xié)商解決或由第三者仲裁。原始研究信息不清楚的聯(lián)系作者。

按照RevMan5.3風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估方法，對(duì)文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并繪制風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)的產(chǎn)生、隱藏組的分類(lèi)、是否盲法與盲法評(píng)估、是否有完整的數(shù)據(jù)、是否選擇性報(bào)告、其他偏倚等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）及其95%CI，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其 95%CI。采用 χ2檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若 P＞0.10為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；若 P＜0.10為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以 I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2＜25%時(shí)則異質(zhì)性較小，25% ＜I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性，不能合并進(jìn)行Meta分析。如納入文獻(xiàn)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)123篇，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文后，最終被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)4篇，共270例患者。文獻(xiàn)納入流程見(jiàn)圖1，納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入研究的4篇文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整[8-11]，2篇采用隨機(jī)數(shù)字法[10-11]，均無(wú)選擇性報(bào)告和其他偏倚，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率：納入的4篇文獻(xiàn)中，無(wú)明顯異質(zhì)性[I2＝0% ，df＝3（P ＝0.84）]，選用固定效應(yīng)模型，其 Meta分析。結(jié)果顯示，蟾酥注射液在細(xì)菌感染時(shí)聯(lián)合抗菌藥物治療的有效性?xún)?yōu)于單獨(dú)使用抗菌藥物[OR＝4.84，95%CI（2.20，10.65）， P ＜ 0.000 1]。詳見(jiàn)圖 3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

退熱時(shí)間：4篇文獻(xiàn)均比較了兩組的退熱時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，治療組的退熱時(shí)間均短于對(duì)照組，表明蟾酥注射液對(duì)于緩解細(xì)菌感染性疾病引起的發(fā)熱癥狀、縮短退熱時(shí)間有一定效果。

肺部羅音消失時(shí)間：3篇文獻(xiàn)[8-9，11]比較了兩組治療細(xì)菌感染性疾病的肺部羅音消失時(shí)間，詳見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，3個(gè)RCT治療組的肺部羅音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，表明蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病引起的肺部羅音癥狀有一定療效，有利于縮短肺部羅音消失時(shí)間。

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

表2 兩組患者臨床治療指標(biāo)比較

咳痰及感染性疾病癥狀緩解時(shí)間：2篇文獻(xiàn)[8，11]提及咳痰癥狀消失時(shí)間，2篇文獻(xiàn)[9，10]提及細(xì)菌感染性疾病癥狀緩解時(shí)間，由于提及的研究樣本量均少于3個(gè)，均未進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果見(jiàn)表2，表明蟾酥注射液對(duì)于緩解細(xì)菌感染性疾病造成的咳嗽咳痰、化膿等癥狀有一定療效，可縮短病程。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

僅1篇文獻(xiàn)[11]報(bào)道了蟾酥注射液的不良反應(yīng)發(fā)生情況，未見(jiàn)明顯惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生，且肝腎功能無(wú)異常。

3 討論

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，蟾酥有強(qiáng)心、升壓、抗休克、抑制血小板聚集、呼吸興奮、抗炎、局部麻醉、抗病原微生物、抗腫瘤等作用，故臨床常將其用于急性、慢性化膿性感染，亦可作為抗腫瘤輔助用藥[12-13]。蟾酥的清熱解毒作用常用于治療感染性疾病[14-15]，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌及傷寒桿菌等有抑制作用，消退周?chē)装Y，抑制毛細(xì)血管的通透性，減少炎性滲出；激活巨噬細(xì)胞，提高吞噬能力，直接消滅細(xì)菌，提高機(jī)體對(duì)致病菌的防御能力；通過(guò)影響樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育成熟，改善樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。本研究中比較了蟾酥注射液聯(lián)合抗菌藥物組和單用抗菌藥物組治療細(xì)菌感染性疾病的總有效率、退熱時(shí)間、肺部羅音消失時(shí)間等。結(jié)果表明，蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病有輔助作用，可起到縮短退熱、止咳、肺部羅音消失及感染癥狀緩解時(shí)間的作用。

蟾酥為動(dòng)物毒素，有多種藥理活性，也有較大的毒性，其中毒表現(xiàn)主要為上消化道炎癥、抽搐和呼吸停止先于心跳停止等[16-17]。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)蟾酥注射液藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修訂[18]，包括警示語(yǔ)應(yīng)增加以下內(nèi)容：本品有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病例報(bào)告，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過(guò)過(guò)敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)須立即停藥并及時(shí)救治。同時(shí)，增加了皮膚潮紅、皮疹、心悸、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，且禁用于新生兒及嬰幼兒。提示蟾酥注射液作為中藥注射劑在用藥過(guò)程中的安全性問(wèn)題應(yīng)引起重視，本研究中擬對(duì)蟾酥注射液治療細(xì)菌感染性疾病的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，但納入評(píng)價(jià)的4篇文獻(xiàn)，僅1篇報(bào)道了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其余3篇文獻(xiàn)均未提及，故針對(duì)蟾酥注射液用于治療細(xì)菌感染性疾病的安全性問(wèn)題，仍需收集更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和證據(jù)進(jìn)行研究證明。

本研究中納入的4篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)樣本量小，且研究均為國(guó)內(nèi)醫(yī)院的臨床試驗(yàn)，由風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖可見(jiàn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，對(duì)于研究得出的結(jié)論需進(jìn)行深入研究與探索，需開(kāi)展研究方法更科學(xué)、大樣本、多中心的臨床RCT，以高質(zhì)量的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果作為研究證據(jù)，更好地補(bǔ)充和證實(shí)蟾酥注射液的安全性和有效性。