中藥凝膠貼膏工藝研究進(jìn)展

童繼軍

（武漢國灸科技開發(fā)有限公司，湖北 武漢 430070）

中藥凝膠貼膏是指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。與傳統(tǒng)的貼膏相比，其有載藥量大、保濕性好、不易引起皮膚過敏、刺激性小、給藥劑量可控、可反復(fù)粘貼、透氣性好等優(yōu)點，是一種新型經(jīng)皮給藥制劑，適合中藥貼膏的改造和中藥品種的二次開發(fā)。在此，綜述了目前中藥凝膠貼膏的工藝研究進(jìn)展。

1 概況

凝膠貼膏也稱巴布劑，“巴布”是日語的譯音，是日本20世紀(jì)70年代在泥罨劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。我國的研究起步于20世紀(jì)80年代初，2010年版《中國藥典》將其改為凝膠膏劑，2015年版《中國藥典》將其歸于凝膠貼膏類。截至2019年12月，國內(nèi)已批準(zhǔn)11家生產(chǎn)企業(yè)，共16個批準(zhǔn)文號，主要是具有活血化瘀、消腫止痛、降壓的產(chǎn)品；化學(xué)藥品種3個，中藥復(fù)方制劑13個；進(jìn)口品種日本2個，韓國、德國各1個，包括中藥品種(1個)和化學(xué)藥品種(3個)。

中藥凝膠貼膏由支持層（常用脫脂棉、無紡布、彈力布、法蘭絨等）、膏體（基質(zhì)和主藥）、背襯層（膏體表面的隔離膜如聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等）組成。基質(zhì)原料主要是親水性物質(zhì)，一般組成包括骨架材料、增黏劑、交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑、透皮吸收促進(jìn)劑及其他。骨架材料主要有聚丙烯酸鈉 NP-600 ／700 ／800 ／7S、卡波姆934NF ／940NF ／941NF、殼聚糖 ／聚乙烯醇復(fù)合物、Carbopol樹脂；增黏劑主要有明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等；交聯(lián)劑主要有氫氧化鋁、水合氯化鋁、甘羥鋁等；保濕劑主要有甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等，亦可用其混合物；填充劑主要有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、硅藻土、白陶土、鈦白粉、氧化鋅等；透皮吸收促進(jìn)劑主要有氮酮、二甲基亞砜、丙二醇、冰片、薄荷油揮發(fā)油等；其他如檸檬酸、酒石酸等pH調(diào)節(jié)劑，山梨酸、苯甲酸等抑菌劑。

2 工藝基本流程

中藥凝膠貼膏工藝基本流程見圖1。中藥凝膠貼膏劑制作過程中，為保持物料混合均勻通常粉碎后使用，制備過程需水相和油相，水相以增黏劑聚乙烯吡咯烷酮等浸泡水中溶解，油相以聚丙烯酸鈉等骨架材料溶于保濕劑如甘油等中，水相與油相混合軟化后加入藥物或根據(jù)試驗結(jié)果確定加入水相或油相混合，控制混合時間可得黏附性適宜凝膠貼膏。

王玉巧等[1]研究了復(fù)方傷痛寧凝膠貼膏制備工藝，將處方中的重樓、乳香、山柰等9味藥材粉碎成細(xì)粉，過篩備用，聚丙烯酸鈉（按4%比例）分散浸泡在蒸餾水中18 h作為A相，并分散于甘油中，再將混勻的藥粉均勻加入作為B相，取六水三氯化鋁、檸檬酸加入蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，作為C相，將C相加入B相攪拌均勻，再將A相加入C相中強力攪拌均勻制得藥膏，涂布于無紡布上，在相對濕度為30% ～40%條件下交聯(lián)陳化24 h，得到復(fù)方傷痛寧凝膠貼膏。

為提高單位面積藥物含量，中藥材原料采用提取后浸膏或浸膏粉的方式加入。姜旭等[2]優(yōu)選了復(fù)方青風(fēng)藤巴布劑的基質(zhì)處方，將青風(fēng)藤、追風(fēng)傘等藥材粗粉70%乙醇回流提取3次，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30，以NP-700、甘羥鋁、EDTA-2Na、氮酮加入甘油攪拌均勻作為A相，以酒石酸于水中水浴60℃溶解作為B相，將提取后復(fù)方青風(fēng)藤提取液加入A相，將B相緩慢一次性加入A相，攪拌均勻后涂布于無紡布，50℃干燥2 h成型固化，即得復(fù)方青風(fēng)藤巴布劑。

圖1 中藥凝膠貼膏工藝基本流程

3 主要質(zhì)量影響因素

3.1 骨架材料及聚合物分子量、增黏劑種類對制劑成型的影響

徐如冰等[3]優(yōu)選了歸紅活血凝膠膏劑基質(zhì)處方，以NP-700和NP-800作骨架材料比較，發(fā)現(xiàn)NP-700組初黏力與NP-800組無明顯差異，但持黏力、剝離強度等方面明顯優(yōu)于NP-800；增黏劑采用羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K90）作比較試驗，卡波姆組膜殘留和皮膚殘留較多，外觀性能較差，同時加入PVP-K90可降低分子內(nèi)聚力，優(yōu)選處方中采用CMC-Na和PVP-K90混合作為增黏劑。

郭慧玲等[4]篩選基于流變學(xué)特性的凝膠貼膏基質(zhì)處方時發(fā)現(xiàn)，不添加骨架材料時基質(zhì)稀散，內(nèi)聚力不強，殘留較多，試驗選用NP-700基質(zhì)的交聯(lián)程度、硬度及柔順性均優(yōu)于聚丙烯酸鈉，抵抗變形的能力更強。

增黏劑在參與凝膠基質(zhì)的黏彈性形成時，對彈性模量的貢獻(xiàn)較大，同時增加凝膠貼膏基質(zhì)的強度與彈性，羧甲基纖維素鈉與明膠相比，皮膚貼附性，內(nèi)聚力均較好。采用黏附力測試與流變學(xué)特性參數(shù)考察試驗共同評測貼膏基質(zhì)的整體性能，能全面考察基質(zhì)的特性?；|(zhì)處方中不同藥物成分變化，物理特性不同，影響流變學(xué)參數(shù)變化，通過兩者結(jié)合評價篩選不同含藥基質(zhì)配方，值得推廣與應(yīng)用。

3.2 不同填充劑、交聯(lián)劑對制劑基質(zhì)黏彈性的影響

填充劑可調(diào)節(jié)中藥凝膠貼膏黏附性和可塑性，使膏體具有合適的黏附力和內(nèi)聚力，但不同類別和用量具有不同的影響。豐偉[5]在馬錢子巴布劑的研究中篩選填充劑，通過舒適性、皮膚黏附性、外觀性狀、反復(fù)揭帖性、膏體殘留性等5項指標(biāo)進(jìn)行綜合評價高嶺土、碳酸鈣、硅藻土的填充效果，發(fā)現(xiàn)高嶺土制備膏體的細(xì)膩度和對皮膚的黏附性均優(yōu)于碳酸鈣和硅藻土。王劍等[6]研究不同填充劑（微粉硅膠、高嶺土、硅藻土、氧化鋅）及不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)填充劑對凝膠貼膏基質(zhì)流變學(xué)特性的影響，首先確定在線黏彈區(qū)范圍，選擇合適的剪切應(yīng)力，表面黏附性和剝離力除了微粉硅膠外，其他3種填充劑對初黏力和剝離力影響不明顯，氧化鋅在3種質(zhì)量分?jǐn)?shù)下數(shù)值相近，差異不大，區(qū)分度低；黏彈性試驗發(fā)現(xiàn)，隨著填充劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，彈性模量和黏性模量增加。凝膠貼膏的黏彈性不僅影響基質(zhì)的制備全過程，同時能控制凝膠貼膏黏附到皮膚表面的程度及持續(xù)時間，可能影響凝膠貼膏內(nèi)含藥物的釋放。采用流變學(xué)方法可篩選凝膠貼膏輔料。

交聯(lián)劑調(diào)節(jié)高分子化合物的交聯(lián)程度對中藥凝膠貼膏膏體形狀、軟硬程度、基質(zhì)交聯(lián)速度有決定性作用。楊華生等[7]考察了基于新型交聯(lián)劑聚丙烯酸樹脂（Eudragit RS100）的凝膠貼膏基質(zhì)，對烏芍凝膠貼膏進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)不加交聯(lián)劑制備凝膠貼膏基質(zhì)黏度低，滾壓成型后持黏力差，拉絲現(xiàn)象嚴(yán)重。與傳統(tǒng)的鋁鹽（如氯化鋁等）相比，Eudragit RS100相對分子量大，電荷分布均勻，交聯(lián)反應(yīng)中心點多，交聯(lián)速度適中，交聯(lián)產(chǎn)物易均勻分散，提高制劑中藥物含量的均勻性，還可提高制劑的穩(wěn)定性，避免Al3+等金屬離子催化降解藥物。區(qū)展龍等[8]在中藥止痛貼膏（清熱型）含藥量與基質(zhì)相容性的研究中發(fā)現(xiàn)，以甘羥鋁為交聯(lián)劑的基質(zhì)配方中交聯(lián)劑的用量對凝膠膏劑初黏力的影響至關(guān)重要，用量不足則交聯(lián)不完全，成型性降低，膏體易破損；用量過多則交聯(lián)會過度，內(nèi)聚力過大導(dǎo)致黏性降低。

3.3 物料加入方式對制劑物理性質(zhì)的影響

基質(zhì)添加順序：李偉澤等[9]以檸檬酸3種加入方式進(jìn)行考察，分別按加入油相、與中藥提取物共同加入、與聚維酮和中藥提取物加入油相，導(dǎo)致膏體在相同時間點具有不同的凝膠強度。其中，第1種交聯(lián)反應(yīng)較快，攪拌、涂布極困難，第2種方式出現(xiàn)透布現(xiàn)象，第3種膏體均勻易涂布，無透布現(xiàn)象，聚維酮在膏體中分布均勻，而使中藥凝膠貼膏的黏性高于前兩種。楊曉梅等[10]研究了乳腺寧凝膠膏劑的制備工藝，將中藥提取物和酒石酸溶于水中為A相，氫氧化鋁與NP-700混勻緩慢加入甘油不斷攪拌為B相，冰片、薄荷腦研缽成低共熔再加入月見草油為C相，將C相分次加入B相，再將A相分次加入，攪拌均勻，制得黏度適當(dāng)膏體。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)加入順序不當(dāng)，會導(dǎo)致膏體產(chǎn)生硬心無法涂布。日本生產(chǎn)工藝為混合機，最大特點為攪拌均勻、溫和，非剪切力攪拌方式，膏體強度差異不大。國內(nèi)混合攪拌方式主要采用剪切機，差異較大，故物料加入順序會對中藥凝膠貼膏膏體的強度產(chǎn)生較大影響。

主要成分加入方式：曾照億等[11]在研制止痛凝膠貼膏中將乳香、沒藥、蜀椒等揮發(fā)油以3種不同方式（直接加入法、微乳法和環(huán)糊精包合法）加入，使其不僅能增強止痛效果，還能促進(jìn)其他藥物吸收，并考察其對基質(zhì)物理性質(zhì)如黏附力、賦形性的影響。揮發(fā)油的加入使黏附性出現(xiàn)不同程度變化，與空白基質(zhì)相比，揮發(fā)油的加入降低了基質(zhì)的黏附力，但對基質(zhì)賦形性無影響。穩(wěn)定性研究中，直接加入法的穩(wěn)定性最差，微乳法制備的止痛凝聚貼膏穩(wěn)定性最佳，但其有效成分的體外累積透過量不及直接加入和環(huán)糊精包合法。劉帝靈等[12]在仁術(shù)微乳凝膠膏劑的制備中考察了不同加藥順序?qū)δz膏劑成型的影響，結(jié)果顯示，將油相與水相混勻，再加入微乳，其黏性優(yōu)于微乳中先加入水相，再加入油相（或先加入油相再加入水相）。前一種方式制得的凝膠膏劑，其皮膚追隨性、滲布程度、黏著性、膜殘留等綜合感官指標(biāo)均滿足設(shè)計要求。研究表明，在中藥凝膠貼膏技術(shù)中，揮發(fā)油的加入可能改變中藥凝膠膏劑基質(zhì)的黏附性，但未對基質(zhì)的賦形性產(chǎn)生明顯影響[13]。揮發(fā)油的加入方式不同導(dǎo)致制劑的穩(wěn)定性不同，還有不同促滲作用，但相關(guān)作用機制需進(jìn)一步研究。

藥物性狀：中藥飲片的粒度、中藥浸膏的稠度對巴布劑的外觀及成型性有一定影響。中藥品種中提取液相對密度太低，含水量較高，基質(zhì)成型困難；干膏粉相對密度太高，易攪拌，制備能耗大，目前研究多采用浸膏，也有浸膏粉或中藥粉添加的。張彩霞等[14]在試驗變應(yīng)性鼻炎巴布劑的基質(zhì)處方中發(fā)現(xiàn)，浸膏含水量過大，會加大整個巴布劑含水比例，膏體易變稀，不易成型；稠度太大不易分散均勻，易結(jié)團(tuán)，影響膏體含量的均勻性；當(dāng)浸膏濃縮成相對密度約1.2（20℃）時，成型性良好，可分散均勻。趙勝星[15]在復(fù)方白芍巴布劑的研制中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方有效成分含有桂皮醛等揮發(fā)性成分，以提取液直接加入制得的巴布劑黏性非常差，易斷裂脫落，提取液減壓濃縮成干膏粉加入基質(zhì)混勻，制得的巴布劑感官指標(biāo)、初黏力和持黏力均符合要求。袁小淋等[16]在重樓巴布劑的處方優(yōu)選中發(fā)現(xiàn)，藥材粉碎程度是影響巴布劑外觀的重要因素，藥材顆粒越小，巴布劑外觀改善越大；但當(dāng)藥材粉碎至100目時，巴布劑外觀最佳，與120目比較無顯著差異。

膏體攪拌速率與時間：騰希峰等[17]將水相與油相混合后，最后加入 桐浸膏及苯甲酸鈉，60℃水浴中以100 r／min 攪拌 20 min，超聲處理（100 W，45 kHz）至無氣泡，趁熱壓延涂布無紡布上，靜置成型，60℃以下烘干30 min（保持含水量40%），制得的膏體均勻細(xì)膩，柔軟性好，敷貼舒適。朱紅霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，氯化鋁促進(jìn)卡波姆基質(zhì)交聯(lián)作用，檸檬酸和鋁離子形成環(huán)狀絡(luò)合物，可調(diào)節(jié)鋁離子與卡波姆和聚丙烯酸鈉（NAPA）的交聯(lián)強度，制得 椒凝膠貼膏劑的軟硬適中。在加入過程中，須遵循慢加快攪的原則，避免Al3+和凝膠劑的基質(zhì)形成絡(luò)合物而結(jié)塊。檸檬酸調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH，避免絡(luò)合物的快速形成；氯化鋁溶液使凝膠貼膏基質(zhì)更均勻、細(xì)膩及軟硬適度。故在基質(zhì)的成型工藝中，通過攪拌煉和的方式使膏體均勻混合成膠。攪拌速度和時間對膏體影響較大，速度太快，時間太長，會帶進(jìn)大量氣泡；長時間攪拌，由于持續(xù)的剪切力會破壞膏體氫鍵而使黏度下降，也會導(dǎo)致膏體的強度過大而影響涂布效果；攪拌太慢，膏體不易混合均勻，且膏體在煉合時時間不宜過長。

涂布溫度：中藥凝膠貼膏產(chǎn)品配方中骨架材料多為高分子材料，其在一定溫度才能充分溶解或溶脹，在攪拌配合下才能在水相或油相中分布均勻。范彥博等[19]將含聚丙烯酸鈉的油相與水相于50℃水浴中攪拌20 min后，加入清熱止痛處方量提取物，繼續(xù)在50℃水浴攪拌20 min，快速涂在無紡布上，制得中藥凝膠貼膏持黏力好，膏面平整、反復(fù)揭帖性等綜合感官均符合要求。謝加庭等[20]將聚丙烯酸鈉、明膠和聚乙烯醇在80℃水浴中充分溶解，依次加入甘油和硅膠粉，再加入氯化鋁水溶液，攪拌交聯(lián)充分后加入鴉膽子藥材細(xì)粉，攪勻，趁熱涂布于無紡布上，靜置至室溫即得；以持黏力和感官評價為考察指標(biāo)進(jìn)行評分，膏體黏彈性較好，軟硬適宜。用其他高分子材料如卡波姆等作基質(zhì)的凝膠貼膏膏體，也有在50℃左右條件下攪拌煉和的。適當(dāng)提高膏體涂布時的溫度（一般為40～70℃），可使膏體的涂展性增強，尤其凝膠貼膏膏體強度較大時。

固化條件：兩相混合后涂布好的膏體在一定溫度和一定時間才能交聯(lián)固化成型。吳璐等[21]將PVP K90、酒石酸及制川烏提取液制得A相，甘油、NP700、甘羥鋁混合制備B相，A相加入B相，混合均勻，涂于無紡布上，室溫放置24 h，制得制川烏凝膠膏劑基質(zhì)載藥量高，外觀、黏著力及體外釋放效果良好。張瑩瑩等[22]在優(yōu)化少腹逐淤凝膠貼膏劑中，將膏體均勻涂于無紡布上，30℃烘箱中烘24 h，使膏體充分交聯(lián)，制得凝膠貼膏外觀平整光滑、黏附性好、無殘留，易貼敷。靜置成型溫度和時間一般根據(jù)品種不同需要篩選。通過紅外烘箱加溫可縮短時間加速固化，但易造成中藥凝膠貼膏有效成分的流失和水分蒸發(fā)，也影響藥物的透皮吸收，且敷貼性不好，進(jìn)行工藝開發(fā)時均需注意，含水量太高或太低都會產(chǎn)生不良影響。為保持中藥凝膠貼膏中的水分，進(jìn)而保持膏體的黏性，需加入一定量的保濕劑，用量并非越多越好，不同保濕劑配比的中藥凝膠貼膏久置后，保濕劑用量大的背襯層會有保濕劑滲出的現(xiàn)象。一般說來，水分含量在30% ～60%較適宜，而保濕劑約30%較適宜。

工藝過程關(guān)鍵參數(shù)質(zhì)量屬性檢測方法的變化：《中國藥典》中凝膠貼膏檢測指標(biāo)主要有含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度、微生物限度等。由于中藥凝膠貼膏研究的不斷深入，現(xiàn)有指標(biāo)已無法滿足質(zhì)量要求，不斷有新的質(zhì)控方法涌現(xiàn)。王逸飛[23]以近紅外技術(shù)、近紅外成像技術(shù)和流變學(xué)等新技術(shù)辨識凝膠貼膏制備過程的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，分析中藥提取物的加入對凝膠貼膏成型質(zhì)量的影響，優(yōu)選影響凝膠貼膏成型過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)。采用近紅外成像技術(shù)對市售凝膠貼膏和自制凝膠貼膏表面均勻性進(jìn)行評價，使凝膠貼膏的評價更客觀、準(zhǔn)確；采用流變學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)不同處方制備的凝膠貼膏的內(nèi)部性質(zhì)，找出中藥提取物的加入對凝膠貼膏基質(zhì)的影響，比較不同處方下凝膠貼膏的黏附性及黏彈性，并確定最優(yōu)處方；采用近紅外光譜技術(shù)實現(xiàn)中藥凝膠貼膏成型過程中的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)監(jiān)測并發(fā)現(xiàn)最優(yōu)參數(shù)值。通過構(gòu)建工藝過程關(guān)鍵參數(shù)質(zhì)量屬性檢測方法體系，保證了中藥凝膠貼膏的評價更準(zhǔn)確、客觀，質(zhì)量均一、穩(wěn)定、可控。

4 存在問題及展望

中藥凝膠貼膏輔料品種的單一，制約著凝膠貼膏產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，許多關(guān)鍵輔料依賴進(jìn)口；上市的有些品種黏彈性不好，皮膚追隨性差，易脫落（額外提供壓敏膠固定），外觀差，黏著力小，膏體外溢；生產(chǎn)線缺少適宜工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備；中藥凝膠貼膏質(zhì)量指標(biāo)參差不齊，感官指標(biāo)評價雖有一定指導(dǎo)意義，但存在指標(biāo)客觀性不強、影響因素較多、個體差異等問題，缺乏完善、系統(tǒng)的技術(shù)指標(biāo)；上市品種多為活血化瘀、消腫止痛類，適應(yīng)證有限；新技術(shù)、新方法研究的新品種只見于文獻(xiàn)報道，局限于研究階段或小規(guī)模的手工涂布，并無規(guī)?；纳a(chǎn)品種面試；產(chǎn)品類別較少，日本產(chǎn)品分為冷巴布（涼爽感）和熱巴布（溫?zé)岣校瑖鴥?nèi)主要集中于冷巴布，基本無熱巴布。

我國擁有豐富的中藥敷貼劑資源和悠久的中醫(yī)外治法歷史，隨著中藥凝膠貼膏研究的日益深入，輔料品種的開發(fā)深入及新技術(shù)的不斷使用，依托中藥凝膠貼膏載藥量大、生物利用度高、起效快速等優(yōu)勢，將促進(jìn)傳統(tǒng)中藥制劑的二次開發(fā)，應(yīng)用于橡膠膏藥、黑膏藥、酒劑、酊劑等中藥傳統(tǒng)劑型的改造。中藥凝膠貼膏不僅是外用藥和控緩釋制劑，還是其他臨床藥物治療的重要輔助手段，具有良好的開發(fā)價值和市場應(yīng)用前景。