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    細(xì)胞焦亡在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用

    2020-06-17 05:32:12吳芙蓉張家富
    臨床肝膽病雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:焦亡實(shí)質(zhì)活化

    凡 暢, 吳芙蓉, 張家富, 姜 輝

    1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 臨床研究實(shí)驗(yàn)中心, 合肥 230031;2 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥劑科, 合肥 230001

    肝纖維化是肝臟受到各種損傷因素刺激后,一種可逆的組織過度修復(fù)反應(yīng),細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度增生與沉積為其主要病理學(xué)特征,是不同病因慢性肝損傷轉(zhuǎn)變成肝硬化、甚至肝癌的共同階段[1-2]。細(xì)胞焦亡是一種有別于細(xì)胞凋亡、壞死的新型細(xì)胞程序性死亡方式,已被證實(shí)參與包括肝纖維化在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[3-5]。本文現(xiàn)簡(jiǎn)要綜述細(xì)胞焦亡對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)理影響的進(jìn)展情況。

    1 細(xì)胞焦亡的概念

    細(xì)胞焦亡是由半胱天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)和炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞新型程序性死亡方式,可造成炎癥介質(zhì)、內(nèi)容物、電解質(zhì)等釋放,進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。通常狀態(tài)下,適度的細(xì)胞焦亡能幫助機(jī)體提高自我保護(hù)能力;然而,焦亡激活過度,則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)病理學(xué)損傷[7]。細(xì)胞焦亡與凋亡、壞死在形態(tài)學(xué)改變、作用機(jī)制以及對(duì)細(xì)胞功能的影響等方面均有所不同,詳見表1[8]。

    2 細(xì)胞焦亡的途徑

    2.1 細(xì)胞焦亡的經(jīng)典通路 焦亡經(jīng)典通路是指由caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,其中炎癥小體在caspase-1激活中發(fā)揮重要作用[9]。炎癥小體通常由不同蛋白組合而成[10-11],通過裂解caspase-1前體,形成有活性的caspase-1,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),引發(fā)細(xì)胞溶解、死亡[12-13]。有催化活性的caspase-1還可誘導(dǎo)IL-1β與IL-18前體成熟,分泌到細(xì)胞外,從而促進(jìn)焦亡的發(fā)生。

    2.2 細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典通路 焦亡非經(jīng)典通路是指通過人caspase-4/5或小鼠caspase-11在細(xì)胞內(nèi)作為受體與細(xì)菌脂多糖(lipopolysac-charide,LPS)結(jié)合介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡[14]。Caspase-4/5/11與LPS結(jié)合后被活化,直接剪切Gasdermin-D,釋放有活性的N端結(jié)構(gòu)域。一方面它可直接與細(xì)胞膜上脂類結(jié)合,使膜結(jié)構(gòu)受損,誘發(fā)焦亡;另一方面它可激活體NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)炎癥小體,活化caspase-1,產(chǎn)生IL-1β、IL-18等,誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生[15]。活化后的caspase-4/5/11還能通過激活細(xì)胞膜上的pannexin-1通道,導(dǎo)致P2X7受體離子門控通道開放,膜表面出現(xiàn)孔洞,促進(jìn)焦亡的發(fā)生。另外,pannexin-1還可釋放鉀離子,使NLRP3激活,生成IL-1β,誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡[16]。

    3 細(xì)胞焦亡與肝纖維化

    肝臟細(xì)胞由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞(HSC)、Kupffer細(xì)胞以及其他一些免疫細(xì)胞等非實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成。這些不同類型的肝細(xì)胞參與了肝臟多種重要的生理功能[17]。有研究[18-19]表明,炎癥反應(yīng)伴隨肝纖維化發(fā)病始終,肝細(xì)胞焦亡可使炎癥小體活化,造成炎癥介質(zhì)釋放,引發(fā)肝臟炎癥,進(jìn)而發(fā)展為肝纖維化。

    表1 細(xì)胞焦亡、凋亡、壞死對(duì)照表

    3.1 肝星狀細(xì)胞(HSC) HSC是ECM的主要來源細(xì)胞,其活化是肝纖維化發(fā)生的核心事件[20-21]。研究[22]表明,細(xì)胞焦亡所引起的炎性反應(yīng)及炎癥小體的釋放,可促使HSC活化。當(dāng)HSC中的NLRP3活化后,誘導(dǎo)HSC激活,釋放IL-1β、IL-18,HSC分化成肌成纖維細(xì)胞,加快組織纖維化[23]。同時(shí),HSC激活后, TGFβ1的分泌和生成速度加快,TGFβ1可通過與TGFβ受體結(jié)合,激活TGFβ/Smads通路,活化HSC,增加ECM合成,減少其降解,加速肝纖維化的進(jìn)程[24-25]。另有研究[26]表明,細(xì)胞之間的相互作用也會(huì)激活HSC,如受損的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等釋放出的細(xì)胞因子,亦會(huì)激活HSC,誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生。

    3.2 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 肝臟中的細(xì)胞約有4/5以上是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,作為含量最高的細(xì)胞,其對(duì)維持肝臟正常運(yùn)轉(zhuǎn)有著極其關(guān)鍵的作用[27]。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡可導(dǎo)致炎性反應(yīng),誘發(fā)HSC活化,ECM合成隨之增加,加速肝纖維化的發(fā)生[28]。有研究[29]發(fā)現(xiàn),肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞自身特異性NLRP3的激活和焦亡是肝纖維化又一關(guān)鍵因素。該研究通過將不同的細(xì)胞特異性NLRP3敲入小鼠,使小鼠組成性地表達(dá)活化的NLRP3,發(fā)現(xiàn)具有髓系特異性NLRP3小鼠的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡較少,且相關(guān)炎癥反應(yīng)及肝纖維化程度均明顯減輕,表明肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡對(duì)肝纖維化有促進(jìn)作用。另有研究[30]表明,由內(nèi)源性炎癥小體激活所引起的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡,會(huì)加劇炎癥反應(yīng),促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。

    3.3 Kupffer細(xì)胞 Kupffer細(xì)胞本質(zhì)屬于巨噬細(xì)胞,位于肝竇中,含量約為所有非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的1/4左右,對(duì)維持組織體內(nèi)平衡以及對(duì)肝損傷做出快速反應(yīng)具有關(guān)鍵作用[31]。Kupffer細(xì)胞可通過表達(dá)模式識(shí)別受體、甘露糖受體和NLR來識(shí)別病原體相關(guān)分子模式、損傷相關(guān)分子模式,對(duì)炎癥小體的活化具有重要作用[32]。有研究[33-34]顯示,LPS的主要配體Toll樣受體4通過LPS刺激Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,進(jìn)而介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí),LPS還能通過Toll樣受體2與Kupffer細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)NLRP3活化,進(jìn)一步激活caspase-1并產(chǎn)生IL-1β和IL-18,誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)焦亡。隨之而來的過度炎性反應(yīng),可刺激HSC活化,分泌ECM,導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。近來發(fā)現(xiàn),LPS還可引起組織蛋白酶B的釋放,進(jìn)而激活Kupffer細(xì)胞中的caspase-11,誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞通過非典型通路發(fā)生焦亡,造成肝損傷,誘發(fā)肝纖維化[35]。

    3.4 嗜酸性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞作為白細(xì)胞中的一種,不僅對(duì)侵入機(jī)體的有害生物(如細(xì)菌等)有殺傷作用,且對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)也有重要影響[36]。嗜酸性粒細(xì)胞可釋放細(xì)胞內(nèi)容物,誘導(dǎo)組織損傷,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[37]。當(dāng)肝臟處于受損狀態(tài)下,肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生焦亡,造成細(xì)胞死亡,進(jìn)而募集嗜酸性粒細(xì)胞,分泌IL-1β、IL-18,促進(jìn)炎癥反應(yīng),從而激活HSC,分泌大量ECM,加速肝纖維化的進(jìn)程[38]。

    4 小結(jié)

    作為各類肝臟疾病病理進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié),肝纖維化值得深入探究并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù),這對(duì)于阻止,甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌意義重大。目前,細(xì)胞焦亡與肝纖維化發(fā)病機(jī)理,以及兩者相互關(guān)系等正逐漸為學(xué)者所重視。如今,對(duì)于細(xì)胞焦亡與肝纖維化的研究已經(jīng)取得了一定的成果,但臨床相關(guān)研究仍有待加強(qiáng)。隨著相關(guān)領(lǐng)域的研究不斷深入,細(xì)胞焦亡在肝纖維化中的具體作用將進(jìn)一步闡明,這不僅幫助人們更全面地了解肝纖維化的發(fā)生機(jī)制,還可為其臨床診療提供新的靶點(diǎn)和策略。

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