術(shù)后危重患者血濾導(dǎo)管封管液與出血相關(guān)并發(fā)癥的研究

潘佳忻 王東信

在外科重癥監(jiān)護(hù)病房中，經(jīng)常收治術(shù)后出現(xiàn)凝血功能障礙、出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，而這部分患者又同時(shí)因?yàn)楦鞣N原因出現(xiàn)高凝狀態(tài)。如何平衡這些危重患者的出血傾向和高凝傾向是我們操作中的難點(diǎn)。而腎功能不全是危重患者最常出現(xiàn)的器官功能障礙之一，有些患者需要置入臨時(shí)中心靜脈血管通路，接受床旁連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）[1]。無論是常用的臨時(shí)中心靜脈導(dǎo)管，還是更長時(shí)間進(jìn)行床旁血濾而使用的皮下隧道式中心靜脈導(dǎo)管[2]，在每次進(jìn)行床旁血液凈化后都必須使用抗凝劑封管。而封管液的抗凝劑配方，可以對危重患者的全身情況造成影響。危重患者在進(jìn)行外科手術(shù)后，手術(shù)創(chuàng)傷出血風(fēng)險(xiǎn)高，無法常規(guī)應(yīng)用抗凝及抗血小板治療，同時(shí)又因存在腫瘤、低蛋白血癥、長時(shí)間臥床、血容量不足等原因，呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)[3]，這種高凝狀態(tài)導(dǎo)致患者在留置血管通路期間容易發(fā)生導(dǎo)管內(nèi)血栓[4]。針對凝血功能正常的患者的研究認(rèn)為，肝素鈉溶液封管后雖然血栓形成幾率小，但對于凝血功能影響較明顯[5]。針對病情穩(wěn)定，長期透析的普通腎功能不全患者，大量研究顯示了枸櫞酸鈉溶液可以作為安全有效的封管液使用，但對于外科術(shù)后的危重患者，是否能夠很好的平衡出血傾向和高凝狀態(tài)，效果如何仍有待觀察。本研究的主要目的是觀察不同封管液對于術(shù)后患者出血相關(guān)并發(fā)癥和死亡率的影響，同時(shí)觀察導(dǎo)管功能對患者凝血功能及其他結(jié)局的影響。

資料與方法

1 病例選擇 本研究為回顧性隊(duì)列研究。所有入組患者均為2014年2月～2016年7月期間在北京大學(xué)第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房實(shí)施床旁血濾的外科術(shù)后危重患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；入住重癥監(jiān)護(hù)病房后曾因腎功能不全進(jìn)行床旁枸櫞酸抗凝血濾并在血濾結(jié)束后使用封管液進(jìn)行封管≥2次的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于導(dǎo)管本身問題（位置不良，導(dǎo)管型號(hào)錯(cuò)誤）造成的導(dǎo)管功能障礙患者；數(shù)據(jù)收集不全患者；10 000 U/mL肝素鈉封管患者。

2 數(shù)據(jù)收集 按照入選標(biāo)準(zhǔn)通過檢索電子病歷系統(tǒng)篩選出入選患者。收集人口學(xué)信息，包括年齡、性別、身高、體重、入ICU診斷，手術(shù)前主要化驗(yàn)結(jié)果肌酐、血色素、白蛋白等。收集CRRT治療情況，包括導(dǎo)管類型（臨時(shí)或長期）、導(dǎo)管位置、使用后封管次數(shù)、封管液方案。記錄患者封管后下次血濾時(shí)導(dǎo)管功能（血流速），封管之后第一個(gè)凝血功能檢查。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括3 d和10 d術(shù)后失血指數(shù)（患者術(shù)前與監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白量的差值加上輸血增加的血紅蛋白量）和術(shù)后顯性失血量（外科引流、胃腸道出血量）。術(shù)后ICU住院期間的死亡率和術(shù)后一年的死亡率。次要結(jié)局指標(biāo)包括導(dǎo)管功能、出凝血功能和導(dǎo)管感染率。

3 CVVH中導(dǎo)管功能的判定 通過查詢存檔的血濾記錄收集患者的導(dǎo)管功能評(píng)價(jià)記錄，依據(jù)導(dǎo)管功能的操作記錄評(píng)價(jià)導(dǎo)管通暢性分為3級(jí)。Ⅰ級(jí)：血流通暢無導(dǎo)管功能障礙（血流速≥200 mL/min）；Ⅱ級(jí)：血流比較通暢，導(dǎo)管內(nèi)有血栓，可以通過沖洗抽出（血流速180～200 mL/min）；Ⅲ級(jí)：血流不通暢或完全堵塞，難以滿足血液濾過要求，需要更換導(dǎo)管（血流速＜180 mL/min）[6]。

在研究期間，一旦出現(xiàn)了導(dǎo)管不通暢，護(hù)士會(huì)通過改善體位，微調(diào)導(dǎo)管角度，沖洗管腔等方式處理。評(píng)價(jià)導(dǎo)管不通暢后在新的位置重新穿刺置管，由于外科術(shù)后患者出血高危的特殊性，不使用阿替普酶進(jìn)行導(dǎo)管內(nèi)溶栓。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件，根據(jù)封管方法將患者分為3組。計(jì)數(shù)資料以率（頻數(shù)/人數(shù)）表示，計(jì)量資料經(jīng) K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（）表示。計(jì)量資料比較時(shí)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采取單因素方差分析，組間比較采取LSD法，不符合正態(tài)分布的采取秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者的入組及一般狀況 回顧2014～2016年期間共121個(gè)進(jìn)行連續(xù)床旁血濾≥2次的患者病例。有5名患者排除在外，排除原因包括：缺乏數(shù)據(jù)（3名患者）；術(shù)中放置了較小口徑，非血濾專用的靜脈通路，術(shù)后床旁血濾難以維持更換導(dǎo)管（2名患者）。共入組116名患者，接受493次連續(xù)床旁血濾治療，使用的封管液包括4%枸櫞酸鈉（n=304），4 000 U/mL肝素鈉（n=122）和6 250 U/mL肝素鈉（n=67）。

1 1 6例患者依據(jù)使用的封管液分為三組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者平均年齡為（63.4±14.6）歲，三組之間無顯著性差異（F=0.64，P=0.083）。其中男性占65.5%，三組之間無明顯差異。三組操作當(dāng)日的血色素（F=1.12，P=0.126）、肌酐（F=0.45，P=0.064）、白蛋白（F=0.71，P=0.097）等基礎(chǔ)生化指標(biāo)之間無明顯差異。見表1。

2 三組封管液對外科術(shù)后出血的影響 使用6 250 U/mL肝素鈉封管后3 d和10 d失血指數(shù)和顯性失血量均明顯高于4%枸櫞酸組（P＜0.001）和6 250 U/mL肝素鈉組（P＜0.001）。在術(shù)后3 d和10 d，4%枸櫞酸鈉組術(shù)后失血指數(shù)和顯性失血量均明顯低于6 250 U/mL肝素鈉組，4 000 U/mL肝素鈉組的術(shù)后失血指數(shù)和顯性失血量也明顯低于6 250 U/mL肝素鈉組。見表2。

表1 三組患者的基線特征比較

表2 術(shù)后3 d、10 d失血指數(shù)及顯性失血量的比較

3 三組不同封管液對ICU住院時(shí)間和術(shù)后長短期生存率的影響 研究中發(fā)現(xiàn)三組患者ICU停留時(shí)間類似。在ICU住院期間，外科出血對于死亡率影響不明顯，χ2=0.220，P=0.896。在患者術(shù)后一年，采用6 250 U/mL肝素鈉治療的患者死亡率絕對值升高，但仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=0.471，P=0.790。見表3。

4 三組不同封管液對于導(dǎo)管功能的影響 在本研究中，導(dǎo)管功能Ⅱ級(jí)需要醫(yī)護(hù)人員在血濾時(shí)進(jìn)行輕度干預(yù)，導(dǎo)管功能Ⅲ級(jí)即需要導(dǎo)管置換。本研究顯示，Ⅱ級(jí)導(dǎo)管功能障礙在4%枸櫞酸鈉組的發(fā)生率高于兩個(gè)濃度的肝素鈉組6.91%（21/304）vs4.92%（6/122）vs2.98%（2/67），但是χ2=1.80，P=0.466，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更嚴(yán)重的導(dǎo)管功能障礙發(fā)生率上，4%枸櫞酸鈉組0.99%（3/304），也高于兩個(gè)濃度的肝素鈉組0.82%（1/122）和0%（0/67），但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=0.66，P=0.231。我們還排查了一些潛在的混雜因素，例如使用導(dǎo)管的類型，導(dǎo)管放置的位置。一般來說使用臨時(shí)留置導(dǎo)管或是皮下隧道式長期導(dǎo)管，是基于臨床情況來決定的。而導(dǎo)管放置的具體位置一般來說是由臨床偏好決定。在任何這些亞群中，不同濃度的肝素鈉組與4%枸櫞酸鈉組之間的導(dǎo)管通暢度沒有差異。見表4。

表3 三組ICU住院時(shí)間和術(shù)后長短期生存率的比較

表4 三組封管液在不同亞組中對導(dǎo)管功能的影響

5 三組患者在封管后3 h內(nèi)的凝血功能比較 在外科重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行血液濾過的危重患者，一般都接受了外科手術(shù)或伴有其它器官功能不全，這些患者的出凝血時(shí)間較長，較容易受到抗凝劑的影響。在本研究中，使用三種封管液進(jìn)行封管后3 h，三組的PT時(shí)間均無顯著差異（F=0.22，P=0.833）。但是APTT在三組患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4%枸櫞酸組和6 2 5 0 U/mL肝素鈉組組間比較有顯著性差異，P＜0.001，4 000 U/mL肝素鈉組和6 250 U/mL肝素鈉組組間比較也有顯著差異，P＜0.001。見表5。

表5 不同封管液對PT時(shí)間，APTT時(shí)間的影響

6 三組不同封管液對于導(dǎo)管相關(guān)感染的影響 在本研究過程中，僅出現(xiàn)一起導(dǎo)管相關(guān)血流感染，為經(jīng)右側(cè)股靜脈置入的臨時(shí)中心靜脈導(dǎo)管，使用4 000 U/mL肝素鈉封管，對拔除的導(dǎo)管進(jìn)行尖端培養(yǎng)為大腸埃希菌。該例大腸埃希菌感染患者為重癥腹腔感染后，出現(xiàn)大腸埃希菌菌血癥，考慮導(dǎo)管上檢出細(xì)菌出現(xiàn)在血行感染之后。4%枸櫞酸鈉組感染發(fā)生率0%（0/304），4 000 U/mL肝素鈉組0.82%（1/122），6 250 U/mL肝素鈉組0%（0/6 7），三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.05，P=0.385）。

討 論

在重癥醫(yī)學(xué)病房，我們通常使用臨時(shí)或長期中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行腎臟替代治療，最常見的用途是進(jìn)行血液濾過。留置導(dǎo)管內(nèi)的血栓形成和導(dǎo)管相關(guān)性感染是中心靜脈導(dǎo)管使用壽命的主要制約因素[1]。目前國內(nèi)外尚無關(guān)于封管液類型和濃度的最佳實(shí)踐指南，也無專門推薦用于中心靜脈導(dǎo)管的藥物[6]。

目前，多種不同濃度的肝素鈉溶液仍然是常用的封管液，在本研究中也體現(xiàn)了肝素鈉可以極大保護(hù)導(dǎo)管功能。Thomson PC等研究28位患者使用1 000 U/mL和5 000 U/mL兩組濃度的肝素鈉封管液的不同影響[7]，封管10 min后高濃度組APTT顯著增高，但兩組之間在透析中血流量、導(dǎo)管堵塞率和導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率方面無顯著差異。Holley JL的回顧性研究卻得出了不同的結(jié)果[8]，使用1 000 U/mL肝素封管液的患者比使用10 000 U/mL封管液患者面臨更多的導(dǎo)管功能障礙，接受了更多的導(dǎo)管內(nèi)rt-PA治療。Ivan DM[9]等對105名長期導(dǎo)管的患者進(jìn)行120 d～1 000 d長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，1 000 U/mL肝素組比5 000 U/mL肝素組導(dǎo)管功能障礙發(fā)生率高，需要更多的導(dǎo)管內(nèi)rt-PA治療。在這兩個(gè)研究中，所有濃度的肝素封管液組組均未觀察到嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。

本研究中，我們選取的肝素封管液濃度為6 250 U/mL和4 000 U/mL，低濃度肝素組和高濃度肝素組在維持導(dǎo)管通暢性方面沒有顯著差異。高濃度肝素組有更高的風(fēng)險(xiǎn)引起外科手術(shù)相關(guān)出血并發(fā)癥，本研究高濃度肝素組中出現(xiàn)2例嚴(yán)重的出血并發(fā)癥（24 h術(shù)后引流量超過1 000 mL），在術(shù)后3 d和10 d的術(shù)后出血指數(shù)和術(shù)后顯性失血量都顯著高于4 000 U/mL肝素鈉組和4%枸櫞酸鈉組，4 000 U/mL肝素鈉組和4%枸櫞酸鈉組出血并發(fā)癥無顯著差異。同時(shí)我們在6 250 U/mL肝素鈉組觀察到了顯著的全身凝血功能異常。本研究針對外科重癥病房出血高?；颊?，因此未選擇10 000 U/mL的肝素作為抗凝劑，同時(shí)本研究中針對外科術(shù)后存在高凝狀態(tài)的患者，使用的低濃度肝素組濃度略高于國外同類研究。這可能是本研究中導(dǎo)管功能障礙發(fā)病率稍微低于其他研究的一個(gè)原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同的封管液沒有對ICU停留時(shí)間造成影響。在ICU內(nèi)死亡率方面，三組也沒有區(qū)別。但是在術(shù)后一年的死亡率方面，高濃度肝素鈉組的絕對值是升高的，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有文獻(xiàn)報(bào)道圍術(shù)期出血量增加和術(shù)后遠(yuǎn)期生存率有關(guān)系，這可能可以解釋術(shù)后1年死亡率上升的情況[10]。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥會(huì)造成嚴(yán)重后果并限制肝素的使用，Palomo等人的研究發(fā)現(xiàn)，在血液凈化人群中，HIT發(fā)病率明顯較高（3.9%～17.9%）[11]。這就使很多患者必須尋求非肝素封管配方，目前研究最多的替代方案是枸櫞酸鹽。

在Macrae JM等針對61名透析患者的隨機(jī)研究[12]和Grudinski L等的回顧性研究中[13]，均認(rèn)為4%枸櫞酸鈉封管液與5 000 IU/mL肝素或10 000 IU/mL肝素能達(dá)到類似的封管效果，因?qū)Ч芄δ苷系K導(dǎo)致的換管率和導(dǎo)管相關(guān)性感染都沒有顯著性差異。但在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，與4 000 U/mL和6 250 U/mL濃度的肝素封管液效果相比，4%枸櫞酸鈉組的導(dǎo)管功能障礙發(fā)生率略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于本研究作為回顧性觀察，確實(shí)存在局限性，我們無法控制潛在的混雜因素，如納入高凝狀態(tài)的患者，而危重患者經(jīng)常存在不同程度的高凝狀態(tài)[14]，從而對于結(jié)果產(chǎn)生影響。

對于危重患者盡量使用枸櫞酸和較低濃度肝素抗凝，可以減少全身抗凝作用。這是由于封管液會(huì)從導(dǎo)管尖端滲出[15]。Polaschegg等的研究證明，即使精確給予封管液，仍有15%～20%的滲漏[16]。本研究中選取了中低濃度肝素封管液，很好地避免了嚴(yán)重影響出凝血功能。

枸櫞酸封管液在高濃度時(shí)具有抗菌活性[17]。本研究中使用4%枸櫞酸鈉，低濃度下抗菌活性并不明顯，僅有的一例導(dǎo)管相關(guān)感染，可能與原發(fā)的腹腔感染相關(guān)。已有研究證明股靜脈留置管的感染率高于頸內(nèi)靜脈留置導(dǎo)管[18]，本研究中的導(dǎo)管相關(guān)感染不能提示不同封管液之間有差異。

針對外科手術(shù)后的危重患者4%枸櫞酸鈉、4 000 U/mL肝素鈉、6 250 U/mL肝素鈉均可以作為血液濾過后的常規(guī)封管液。6 250 U/mL肝素鈉會(huì)影響全身凝血，造成APTT延長，并在術(shù)后3 d和10 d造成外科出血相關(guān)并發(fā)癥增多，因此對于有出血的傾向患者應(yīng)慎用。4%枸櫞酸鈉的導(dǎo)管功能障礙率稍高，在明確存在高凝風(fēng)險(xiǎn)的危重病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。因此針對外科手術(shù)后出血高危的危重患者，我們較推薦使用4 000 U/ml肝素鈉溶液作為封管液。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突