輸血相關(guān)治療應用于新冠病毒肺炎救治中的思考*

李劍平 李曉豐 趙立哲 王宏陽 李偉偉 林園 劉景漢

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）所致疾病。新型冠狀病毒是一種有包膜新型病毒，病毒顆粒常為多形性，直徑60～140 nm，其基因特征與SARS-CoV（Sevre acute repiratory Syndrome Coronavirus）和MERS-CoV（Middle East Respiratay Syndrome Coronavirus）有明顯區(qū)別，其同源性分別為79%和50%，但與蝙蝠SARS樣冠狀病毒具有約88%的同源性[1]。COVID-19潛伏期為1～14天，多為3～7天。臨床表現(xiàn)流感樣癥狀，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)。重癥病例多在1周后出現(xiàn)呼吸困難，危重型患者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。根據(jù)癥狀嚴重程度，臨床分為輕型、普通型、重型和危重型[2]。雖然新冠肺炎的救治工作主要由感染科、呼吸科及重癥醫(yī)學科等專業(yè)醫(yī)師承擔，但由于輸血相關(guān)技術(shù)已經(jīng)用于新冠肺炎治療，所以輸血科醫(yī)師也參與了相關(guān)治療工作。本文就針對可能的致病機制應用輸血相關(guān)治療進行新冠肺炎救治，以及輸血科如何發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，積極參與救治工作提出一些建議和思考。

1 新型冠狀病毒感染的可能致病機制

1.1 新型冠狀病毒復制造成的宿主細胞損傷：新型冠狀病毒主要在Ⅱ型肺泡上皮細胞中復制，可以造成組織細胞損傷和破壞，細胞破壞的主要表現(xiàn)形式為細胞凋亡，而細胞凋亡是宿主抑制病毒復制和抵抗病毒的一種策略[3]。通常，病毒造成的損傷與體內(nèi)病毒載量有關(guān)。

1.2 免疫反應造成的損傷：病毒進入體內(nèi)會激活人體的非特異性及特異性免疫系統(tǒng)。首先病毒會激活免疫細胞產(chǎn)生細胞因子，細胞因子則會激活更多的免疫細胞。一般情況下，這種反應是受自身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和控制的，不會產(chǎn)生過多的細胞因子，既能殺滅病毒，又不會造成嚴重自身組織細胞損傷。但在某些不明情況下，調(diào)節(jié)機制會失控，使細胞因子不受控制的大量產(chǎn)生，形成所謂的“細胞因子風暴”[4]。細胞因子風暴可形成嚴重的炎癥反應，對組織器官產(chǎn)生嚴重損傷，例如可表現(xiàn)為急性肺損傷及呼吸窘迫綜合征[5]。此外，還可造成血管、肝臟、腎臟、心臟等組織器官損傷，導致出血、凝血功能障礙、肝腎功能障礙及酸堿平衡失調(diào)等。嚴重者最終會因呼吸衰竭、缺氧、心臟驟停、休克等而死亡。研究顯示，免疫性致病機制與新冠肺炎的嚴重程度密切相關(guān)[6]。

1.3 自由基損傷：病毒侵入組織器官，可以使組織處于缺氧狀態(tài)，能量代謝發(fā)生障礙，細胞色素氧化酶無法將氧還原成水，氧原子便會被奪去一個電子，由無害的氧變成具有殺傷力的活性氧自由基。氧自由基脂質(zhì)過氧化作用破壞各種膜的結(jié)構(gòu)和功能，破壞線粒體，斷絕細胞的能源，毀壞溶酶體，使細胞自溶[7，8]。自由基可以通過一些機制形成急性肺損傷[9]。自由基也可嚴重損傷心肌細胞膜，大量離子由心肌細胞內(nèi)溢出，而后者可以擾亂控制心臟搏動的電流信號，引起心室顫動，從而導致死亡。體內(nèi)自由基堆積也是腫瘤和衰老的原因之一。除上述可能機制外是否還有其他機制，如免疫系統(tǒng)損傷、暴發(fā)性心肌炎等，還需要進一步研究。關(guān)于新冠肺炎的可能致病機制仍存在一些爭議。如很多專家認為細胞因子風暴不是新冠肺炎的致病機制，理由一是新冠肺炎患者細胞因子增加不明顯；二是新冠肺炎患者主要是肺損傷，全身癥狀不明顯。因此，新冠肺炎的致病機制還不十分明確，需要深入研究?？梢哉J為，新冠肺炎是上述發(fā)病機制綜合作用的結(jié)果，在不同病人、不同發(fā)病階段、不同臨床分型，上述發(fā)病機制可能分別起不同的主導作用。例如，ICU中的危重型患者細胞因子水平更高[6]。

2 應用于新冠肺炎的輸血相關(guān)治療 如上所述，新型冠狀病毒感染致病機制復雜，應根據(jù)不同致病機制，采用多學科及中西醫(yī)結(jié)合綜合治療。不同病人，相同病人不同發(fā)病階段、不同臨床分型（輕型、普通型、重型、危重型）應選擇不同的治療方法，以一種治療方法為主，其他治療方法為輔。既要遵循《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，又要有所創(chuàng)新。

輸血科的職能在《醫(yī)療機構(gòu)臨床用血管理辦法》中有明確規(guī)定，其中包括“根據(jù)臨床治療需要，參與開展血液治療相關(guān)技術(shù)”。新冠肺炎治療中可以應用的康復者血漿治療、血漿置換和間充質(zhì)干細胞治療，均為輸血相關(guān)技術(shù)。輸血科應利用在這些技術(shù)上所具有的專業(yè)優(yōu)勢，針對新冠病毒可能的致病機制，選擇適當技術(shù)，積極參與新冠病毒肺炎治療。

2.1 康復者血漿治療：目前，新型冠狀病毒肺炎治療還沒有抗病毒的特效藥。一些認為有抑制病毒作用的藥物仍在臨床試驗中。因為康復者恢復期血漿中含有特異性抗體，可以中和新冠肺炎患者體內(nèi)病毒，因此，較早版本《新型冠狀病毒肺炎診療方案》將恢復期血漿治療納入其中。從“試行第六版”開始，恢復期血漿治療已經(jīng)從其他治療措施中的可選擇療法，正式列為重型和危重型病例的治療方法，主要適用于病情進展較快、重癥和危重癥新冠肺炎患者，同時將“恢復期血漿治療”改為“康復者血漿治療”。為了規(guī)范康復者血漿治療，國家衛(wèi)健委辦公廳和中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局共同下發(fā)了《新冠肺炎康復者恢復期血漿臨床治療方案》，目前已更新為“試行第二版”。根據(jù)目前獲得的治療數(shù)據(jù)，康復者血漿治療對體內(nèi)仍有病毒存在的患者是非常有效的。

新冠肺炎并不是最先采用康復者血漿治療的病毒感染疾病，SARS-CoV、MERS-CoV及H5N1感染都采用過康復者血漿治療[10-13]。按照《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于開展新冠肺炎康復者恢復期血漿治療重癥、危重癥患者的函》要求，各省成立了省級醫(yī)療專家組，指導康復者血漿治療工作。很多輸血專業(yè)人員成為省級專家組成員，在治療工作中發(fā)揮了重要作用。

2.2 血漿置換技術(shù)：血漿置換是通過血液成分分離機，將患者的血漿從全血中分離出來，棄去含有致病物質(zhì)的血漿，其他血液成分回輸，同時補充等量新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，從而達到治療目的。SARS、MERS治療均采用過血漿置換療法[14-16]。新冠肺炎采用血漿置換的治療機制是，通過血漿置換，除去患者體內(nèi)過多的細胞因子，緩解“細胞因子風暴”，從而減輕免疫反應對機體的損傷。此外，血漿置換對于阻斷和降低自由基損傷也具有重要作用?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》試行第六版已經(jīng)把血漿置換作為“其他治療措施”中的一種治療方法用于重型和危重型病例治療。在試行第七版，血漿置換已經(jīng)作為血液凈化治療用于重型和危重型病例治療。血漿置換是很多輸血科的常規(guī)工作[17-19]，輸血科具有技術(shù)優(yōu)勢，在新冠肺炎治療中，應有所作為，讓血漿置換成為重型和危重型患者救治的“硬核技術(shù)”。同時，輸血專業(yè)人員要研究和解決血漿置換在治療新冠肺炎中遇到的問題，為提高療效和救治能力提供證據(jù)支持。

2.3 間充質(zhì)干細胞治療：間充質(zhì)干細胞具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，避免細胞因子或炎癥因子不受控制的大量產(chǎn)生，抑制過度免疫反應，減少組織器官免疫損傷。間充質(zhì)干細胞不但通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抑制免疫損傷的作用，還具有替代和修復損傷組織和抑制肺臟纖維化的作用。已有文獻報告，在新冠肺炎治療中間充質(zhì)干細胞已經(jīng)取得很好的療效[20，21]。2月15日，科技部生物中心主任張新民在新聞發(fā)布會上證實，干細胞治療能夠抑制免疫系統(tǒng)過度激活，通過改善微環(huán)境促進內(nèi)源性修復，可抑制肺部急性炎癥進展，緩解呼吸窘迫癥狀，已經(jīng)初步顯示安全有效。3月2日，習主席在北京考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作時指出，“要采取恢復期血漿、干細胞、單克隆抗體等先進治療方式，提升重癥、危重癥救治水平”?？梢灶A見，干細胞在新冠肺炎救治及其他疾病治療中，一定會發(fā)揮重要作用。

干細胞應用屬于細胞治療，而輸血是最早的細胞治療，因此，輸血科在干細胞治療中具有先天優(yōu)勢。目前，國內(nèi)很多大醫(yī)院的輸血科建立了干細胞實驗室，也開展了一些研究工作。建議有條件的輸血科，在新冠肺炎治療中，參與干細胞治療工作，為新冠肺炎救治做貢獻。

3 體會與思考 新型冠狀病毒肺炎作為一種新發(fā)呼吸道傳染病不同于其他病毒感染性疾病，在治療中基于理論研究的同時，具體開展輸血治療的實踐工作中也遇到一些問題。

3.1 康復者獻漿前的抗體檢測問題：《康復者血漿臨床治療方案（試行第二版）》中明確要求血漿IgG抗體定性檢測呈反應性且160倍稀釋后按照試劑說明書要求檢測仍為陽性反應，但是采集前并未強制檢測其IgM與IgG抗體，因此采集血漿合格率的問題值得注意。

3.2 康復者血漿采集的最佳時期：康復者血漿主要作用就是其中的保護性抗體來中和患者體內(nèi)的新冠病毒，因此選擇合適的采集時機尤為重要，廣大輸血工作人員可以借鑒以往SARS、MERS等急性呼吸道傳染病工作經(jīng)驗，研究分析新冠病毒IgG抗體的產(chǎn)生規(guī)律。在此基礎(chǔ)上制定有針對性的招募和采集，既能保護康復者權(quán)益，又能將血漿的效用最大化。

3.3 康復者血漿治療適應證的選擇：《方案（試行第二版）》中表明“病情進展較快、重癥、危重癥新冠肺炎患者”可以應用血漿治療。但新冠病毒肺炎本身容易感染身患基礎(chǔ)疾病、免疫力低下的人群，如何將適應人群與其他人群本身疾病的進展相區(qū)分，是否有特異性較強的實驗室數(shù)據(jù)并與臨床指征相結(jié)合做綜合判斷，這有待于全國輸血人員匯集各方面的數(shù)據(jù)來分析。

3.4 康復者血漿輸注的時機：基于抗體中和病毒的免疫性基礎(chǔ)，理論上應在病毒大量復制前輸注最佳，但是如何精準把握這個時間很重要，否則一旦“細胞因子風暴”形成，無法預知康復者血漿內(nèi)是否包含大量細胞因子以及輸入后會否加重器官損害。

3.5 康復者血漿輸注劑量：康復者血漿抗體滴度大于多少就可能具有療效，輸注劑量是否應與血漿抗體及患者體內(nèi)的新冠病毒核酸拷貝數(shù)相關(guān)。

3.6 康復者血漿能否阻斷由普通型向重型及重型向危重型發(fā)展，康復者血漿輸注后療效評價等，輸血專業(yè)人員要通過臨床研究加以解決，以便為提高康復者血漿治療療效提供依據(jù)。

3.7 康復者血漿是否需要滅活，血站常用的亞甲藍病毒滅活技術(shù)能否殺滅新冠病毒，IgG抗體損失率如何，有無新的更適合于新冠病毒的滅活技術(shù)，這都有賴于采供血系統(tǒng)科研人員做進一步探索。

3.8 血漿置換中患者身體承受能力：血漿置換過程中必然會有一小部分血液離體循環(huán)，反復進入人體會對心肺功能造成極大沖擊，另外因為在置換過程中使用抗凝劑和損失部分凝血因子也會影響其凝血功能。在《新冠病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中血漿置換可用于“重癥、危重癥細胞因子風暴早中期的治療”，但是重癥和危重癥患者絕大多數(shù)心肺功能已嚴重受損，部分患者發(fā)生呼吸衰竭，凝血功能也已發(fā)生障礙，因此精準選擇合適的患者做血漿置換，需要輸血科醫(yī)師與臨床醫(yī)師根據(jù)臨床指征、實驗室數(shù)據(jù)、影像學資料共同作出判斷。

3.9 干細胞研究的科學性問題：現(xiàn)階段主要研究的干細胞是間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞，原理是干細胞誘導分化成肺臟各功能細胞并分泌相應細胞因子，從而起到控制炎癥、修復損傷的作用。輸血科研人員要用科學的態(tài)度去進行臨床試驗，掌握其正向調(diào)節(jié)機制和反向調(diào)節(jié)機制，要充分了解其有效性和安全性，并進行安全評估后才能為臨床降低新冠肺炎危重患者死亡率提供新的治療方案。

4 結(jié)語 長期以來，輸血科只是醫(yī)院中的輔助性科室，位于醫(yī)技科室系列。2016年7月，國家標準化管理委員會正式將輸血醫(yī)學列為臨床醫(yī)學下的二級學科，輸血醫(yī)學的發(fā)展進入新時代。雖然輸血科近些年有了快速發(fā)展，但輸血科的現(xiàn)狀與其他臨床醫(yī)學二級學科相比無論是從人員素質(zhì)、技術(shù)儲備、研究基礎(chǔ)、還是科研水平等方面還有一定差距。這次新冠肺炎疫情為輸血科發(fā)展提供了一次機遇，因此，輸血人要抓住機遇，敢于擔當、勇于作為，利用專業(yè)優(yōu)勢，在新冠肺炎救治中發(fā)揮重要作用，使輸血科成為名副其實能夠承擔作為臨床醫(yī)學二級學科職能的科室。

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