質(zhì)量管理循環(huán)法用于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理效果評(píng)價(jià)*

梅新路

（浙江醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校，浙江 寧波 315100）

藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理貫穿藥物臨床研究各環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)質(zhì)量的好壞直接關(guān)系到能否正確評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性。2015 年7 月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015 年第117 號(hào)），要求各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行自查與核查。自公告頒布之日起，截至2017 年6 月，CFDA 共發(fā)布7 期公告，對(duì)2 033 個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展了藥物一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查；對(duì)313 個(gè)品種進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)核查，公布了35 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不規(guī)范的問(wèn)題；申請(qǐng)人主動(dòng)撤回注冊(cè)申請(qǐng)1 316 個(gè)（約80%），另外超過(guò)60%的數(shù)據(jù)存在不規(guī)范問(wèn)題。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)采用臨床試驗(yàn)管理軟件和電子化數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，紙質(zhì)報(bào)告表數(shù)據(jù)規(guī)范性有一定改善，但由于人員和管理等原因，電子病歷管理系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)反而在一定程度上有所削弱。為此，本研究中將質(zhì)量管理（PDCA）循環(huán)法應(yīng)用于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，提升了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為某臨床試驗(yàn)合同研究組織（CRO）2018年6 月至2019 年5 月負(fù)責(zé)組織的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查項(xiàng)目，共20 項(xiàng)。

1.2 研究方法

采用PDCA 循環(huán)法進(jìn)行臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理[1-2]，采用隨機(jī)檢查的方式考查管理前后的數(shù)據(jù)質(zhì)量差異。PDCA 循環(huán)法包括計(jì)劃（P）、實(shí)施（D）、檢查（C）、行動(dòng)（A）4 個(gè)階段（見(jiàn)圖1）。P 階段，根據(jù)研究對(duì)象基本情況或存在的問(wèn)題提出解決方案；D 階段，按計(jì)劃實(shí)施并記錄實(shí)施進(jìn)展；C 階段，充分討論上一階段中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題并征求意見(jiàn)，再次提出解決方案；A 階段，針對(duì)上一階段提出的方案再次調(diào)整。流程見(jiàn)圖1。

1.3 流程

1.3.1 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題

前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)4 類(lèi)問(wèn)題：1）數(shù)據(jù)溯源性問(wèn)題，多機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)種類(lèi)、名稱(chēng)及單位不能?chē)?yán)格對(duì)應(yīng)；2）數(shù)據(jù)不規(guī)范問(wèn)題，部分?jǐn)?shù)據(jù)有涂抹痕跡；3）數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性問(wèn)題，部分?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告表中與原始記錄保持不一致；4）數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題，受試者相關(guān)記錄不完整或不詳細(xì)，缺失數(shù)據(jù)無(wú)法說(shuō)明原因。

1.3.2 原因分析

圖1 PDCA 循環(huán)法流程

分析問(wèn)題產(chǎn)生原因，可歸為以下3 個(gè)方面因素：1）管理制度。合同研究組織（CRO）、專(zhuān)業(yè)組的部分臨床數(shù)據(jù)管理制度不完善，部分標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）存在漏洞。缺少規(guī)范化的臨床數(shù)據(jù)管理專(zhuān)職數(shù)據(jù)管理人員或管理員身兼多職，未經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)的培訓(xùn)，對(duì)自身工作不能準(zhǔn)確把握，超負(fù)荷工作或缺少必需的工具。紙質(zhì)病歷系統(tǒng)記錄及轉(zhuǎn)錄過(guò)程過(guò)于煩瑣，易發(fā)生錯(cuò)誤。缺少專(zhuān)職的臨床協(xié)調(diào)員及數(shù)據(jù)管理員，病歷表中數(shù)據(jù)常由不同人錄入，易發(fā)生錯(cuò)誤[3]。2）人員培訓(xùn)。主要研究者及研究團(tuán)隊(duì)專(zhuān)職工作人員培訓(xùn)不到位，項(xiàng)目過(guò)程管理業(yè)務(wù)能力欠缺。3）方案設(shè)計(jì)。方案設(shè)計(jì)不合理，多中心合作項(xiàng)目分工不明確、監(jiān)管不力導(dǎo)致的臨床試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查化驗(yàn)等數(shù)據(jù)不能溯源。

1.3.3 制訂改進(jìn)計(jì)劃

人員培訓(xùn)：確保臨床參試人員熟悉藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、掌握臨床試驗(yàn)的基本原則，嚴(yán)格執(zhí)行SOP，遵守相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范。對(duì)研究者、臨床協(xié)調(diào)員、研究護(hù)士進(jìn)行崗位制度、人員職責(zé)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)。臨床監(jiān)察員協(xié)助機(jī)構(gòu)辦公室在上年度12 月制訂下一年度的培訓(xùn)計(jì)劃，建立培訓(xùn)檔案，包括培訓(xùn)申請(qǐng)、培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)證明等，記錄培訓(xùn)內(nèi)容和培訓(xùn)日期。組織機(jī)構(gòu)工作人員及各專(zhuān)業(yè)組研究者每年必須參加1 次院外GCP 培訓(xùn)。機(jī)構(gòu)每年按計(jì)劃委派相關(guān)人員及技術(shù)骨干參加國(guó)家級(jí)、省級(jí)相關(guān)單位舉辦的GCP、倫理及臨床試驗(yàn)技能培訓(xùn)?；蜓?qǐng)國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)專(zhuān)家來(lái)院進(jìn)行專(zhuān)題授課培訓(xùn)。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)每年至少組織1 次醫(yī)院內(nèi)部的培訓(xùn)并考核。相關(guān)人員在完成培訓(xùn)后將所獲證書(shū)原件歸檔于機(jī)構(gòu)培訓(xùn)檔案中。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，申辦方或臨床監(jiān)察員對(duì)參與試驗(yàn)的全體人員進(jìn)行數(shù)據(jù)管理的培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)保存、歸檔于項(xiàng)目檔案中。根據(jù)機(jī)構(gòu)培訓(xùn)及臨床試驗(yàn)的開(kāi)展?fàn)顩r，機(jī)構(gòu)辦公室每年12 月份總結(jié)本年度數(shù)據(jù)管理培訓(xùn)情況[4-5]。

1.3.4 完善數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

制訂實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄管理標(biāo)準(zhǔn)操作流程。記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、完整，不隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)，不偽造、編造數(shù)據(jù)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)如需修改，應(yīng)在錯(cuò)誤之處劃線，不可涂黑，保證修改前的記錄能夠辨認(rèn)，在右上角寫(xiě)上正確的內(nèi)容、改正日期，并附研究者的簽名。所有文字?jǐn)?shù)據(jù)資料一律用藍(lán)、黑墨水鋼筆，黑色中性筆或簽字筆書(shū)寫(xiě)，不使用鉛筆、圓珠筆，字跡應(yīng)清楚工整。對(duì)顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)產(chǎn)生異議的，研究者做出合理解釋?zhuān)匾獣r(shí)需復(fù)核?？陀^記錄受試者的自覺(jué)癥狀，不誘導(dǎo)或暗示。按方案規(guī)定的隨訪時(shí)間和方法對(duì)試驗(yàn)客觀指標(biāo)進(jìn)行觀察或檢測(cè)。核實(shí)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。及時(shí)、準(zhǔn)確地收集受試者的研究數(shù)據(jù)，反映受試者的病情變化、處理過(guò)程及轉(zhuǎn)歸。

1.3.5 生物樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

在采集后2 h 內(nèi)分離血清，盡快分析，特殊的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能盡快檢驗(yàn)（或不能當(dāng)日檢驗(yàn)）時(shí)要分離血清，低溫保存。做質(zhì)控樣本，生化常規(guī)檢驗(yàn)每批至少測(cè)定2 個(gè)不同水平的質(zhì)控品，每天分為3 批。操作者審核本批次質(zhì)控結(jié)果可控，審核臨床醫(yī)師所申請(qǐng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目已全部檢驗(yàn)、有無(wú)漏項(xiàng)，檢驗(yàn)結(jié)果填寫(xiě)清楚、正確，判斷檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)誤后簽字。上一級(jí)醫(yī)師對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的正確性、報(bào)告單填寫(xiě)的完整性等進(jìn)行審核。審核者簽字后發(fā)出報(bào)告。所有的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)登記備案。對(duì)所有檢驗(yàn)項(xiàng)目均應(yīng)開(kāi)展室內(nèi)質(zhì)量控制，對(duì)所有室內(nèi)質(zhì)控原始數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，有采樣記錄（包括操作者簽名）、樣本保存記錄、樣本交接記錄。并建立檢驗(yàn)報(bào)告單發(fā)送簽收制度，避免報(bào)告單發(fā)送錯(cuò)誤或丟失，對(duì)異常結(jié)果、危重患者、疑難患者等的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行復(fù)核或復(fù)查，對(duì)直接危及患者的檢驗(yàn)結(jié)果，如血鉀、鈣、糖、血?dú)夥治龅冉Y(jié)果過(guò)高或過(guò)低可能危及患者生命，實(shí)驗(yàn)室必須將檢驗(yàn)結(jié)果迅速報(bào)告給臨床，不分急、門(mén)診檢驗(yàn)，并記錄好報(bào)告時(shí)間、報(bào)告人及報(bào)告接收者[6]。

1.3.6 明確專(zhuān)職數(shù)據(jù)管理員職責(zé)

根據(jù)臨床試驗(yàn)方案，首先明確需要記錄的信息，明確試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄要求。機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員根據(jù)試驗(yàn)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)程度和研究時(shí)間制訂質(zhì)控計(jì)劃，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始、進(jìn)行和結(jié)束階段至少進(jìn)行3 次質(zhì)量檢查。質(zhì)量管理員應(yīng)至少完成項(xiàng)目所有病例30%的原始資料及全部病例報(bào)告表（CRF）的檢查。質(zhì)量管理員應(yīng)檢查研究者對(duì)項(xiàng)目方案的執(zhí)行力、研究人員的資歷、知情同意過(guò)程、原始資料的記錄、試驗(yàn)用藥品的記錄和管理、嚴(yán)重不良事件（SAE）記錄與報(bào)告、專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控檢查、申辦方監(jiān)查等環(huán)節(jié)。

1.3.7 制訂用藥記錄操作流程

試驗(yàn)用藥品檢查，試驗(yàn)藥物的入庫(kù)、出庫(kù)登記完整規(guī)范。試驗(yàn)藥物接收、使用、返還記錄完整、規(guī)范，記錄試驗(yàn)用藥發(fā)放及退回的剩余試驗(yàn)藥物，交接記錄完整，銷(xiāo)毀或返還機(jī)構(gòu)藥房的記錄完整，存放在帶鎖的臨床試驗(yàn)專(zhuān)用藥柜，由專(zhuān)人管理，并定期清點(diǎn)，藥物存放溫度符合標(biāo)準(zhǔn)，記錄完整規(guī)范。注射藥物如需配置，應(yīng)有配置記錄。注射藥物有輸注開(kāi)始、結(jié)束時(shí)間記錄及簽名，藥量與用法遵照試驗(yàn)方案[7-8]。

1.3.8 監(jiān)查操作規(guī)程

監(jiān)查員對(duì)方案執(zhí)行、原始文件、資料等進(jìn)行檢查，監(jiān)查的頻率規(guī)范，每次來(lái)醫(yī)院有相關(guān)的監(jiān)查記錄，提交試驗(yàn)的監(jiān)查報(bào)告，報(bào)告中的內(nèi)容與機(jī)構(gòu)質(zhì)控檢查的結(jié)果相符，監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)藥物定期核查，確保試驗(yàn)藥物結(jié)存量，并提前更換即將到期的藥物。檢查過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，與研究者及專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控員溝通，督促其及時(shí)改正，如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題，應(yīng)立即向?qū)I(yè)負(fù)責(zé)人及機(jī)構(gòu)辦主任匯報(bào)，在檢查結(jié)束后完成“質(zhì)量檢查報(bào)告”并簽字后，遞交機(jī)構(gòu)辦公室主任審核后放入質(zhì)量檢查文件夾中歸檔[9-10]。

2 改進(jìn)效果

按實(shí)施過(guò)程的結(jié)果，填寫(xiě)《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)表》（見(jiàn)表1），結(jié)果顯示準(zhǔn)確度提高率均超過(guò)60%。如實(shí)施效果改進(jìn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，則將方法標(biāo)準(zhǔn)化，寫(xiě)進(jìn)制度與SOP，用于數(shù)據(jù)管理實(shí)踐；如實(shí)施效果并沒(méi)有改善數(shù)據(jù)質(zhì)量，甚至質(zhì)量惡化，再次分析原因，提出對(duì)策。

表1 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)表（n=200）

3 討論

電子病歷表在部分機(jī)構(gòu)實(shí)行過(guò)程中，由于與醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）不能很好地兼容，信息不能實(shí)現(xiàn)共享，且錄入數(shù)據(jù)時(shí)仍存在觀念上的差距，故部分醫(yī)院仍使用紙質(zhì)病歷。同時(shí)，多中心臨床試驗(yàn)過(guò)程中，不同中心各自臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)存在差異，而申辦方提供的管理系統(tǒng)與各參與機(jī)構(gòu)不一致，數(shù)據(jù)不能實(shí)時(shí)共享，故部分機(jī)構(gòu)的系統(tǒng)不能與原有系統(tǒng)有效對(duì)接，統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目有一定差異，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果不統(tǒng)一。在臨床監(jiān)查的過(guò)程中，針對(duì)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、遺漏、多中心間數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果不統(tǒng)一等問(wèn)題，可采用PDCA 循環(huán)法實(shí)施改進(jìn)計(jì)劃，對(duì)事實(shí)結(jié)果進(jìn)行完善。通過(guò)對(duì)臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)管理，完善臨床試驗(yàn)制度、操作流程、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及管理方法，有效改善了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理質(zhì)量[11-13]。

藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系的建立，可將質(zhì)量控制的重心由事后審查向事前預(yù)防管控轉(zhuǎn)移，更有效地保障藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，更大限度地保護(hù)受試者的權(quán)益。但作為新藥應(yīng)用前的人體試驗(yàn)，其獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存，且資金投入大、周期長(zhǎng)、影響因素多。依據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)做出的審評(píng)審批結(jié)果直接關(guān)系公眾用藥安全。真實(shí)、規(guī)范、完整的臨床試驗(yàn)是藥品安全性和有效性的源頭保障。因此，監(jiān)管部門(mén)在藥品審評(píng)過(guò)程中需關(guān)注數(shù)據(jù)產(chǎn)生的真實(shí)性、可靠性和可溯源性。CFDA 近年來(lái)積極完善相關(guān)法律法規(guī)，加快指導(dǎo)原則修訂。法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的不斷完善，將引導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由被動(dòng)合規(guī)向主動(dòng)合規(guī)邁進(jìn)，推動(dòng)我國(guó)臨床試驗(yàn)水平加速與國(guó)際接軌，促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展[14-15]。