氫溴酸沃替西汀雜質的制備研究

年帥，黃美容，曹陽，黃順旺，曹明成

作者單位：合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術有限公司，安徽 合肥230088

氫溴酸沃替西汀（Vortioxetine hydrobromide），化學名為1-［2-（2，4-二甲基-苯巰基）-苯基］-哌嗪氫溴酸鹽，由日本武田藥品工業(yè)株式會社和丹麥靈北制藥有限公司聯合研制，于2013年10月在歐洲上市，用于治療成人重度抑郁癥［1-7］。

藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。規(guī)范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性［8］。因此，制備高純度的氫溴酸沃替西汀的雜質，對該藥原料及片劑質量標準的制訂，保證藥品的安全、有效顯得格外重要。

據相關文獻報道［9-17］，氫溴酸沃替西汀的合成，主要是以2，4-二甲基苯硫酚為原料，通過與鄰碘溴苯、哌嗪反應而制得。根據其化學結構、合成路線、及工藝條件等，氫溴酸沃替西汀主要有以下11種工藝或降解雜質，其結構見圖1。

其中：雜質1至雜質5為沃替西汀的位置異構雜質，采用2，5-二甲基苯硫酚、2，6-二甲基苯硫酚、3，4-二甲基苯硫酚、對溴碘苯、間溴碘苯，參照氫溴酸沃替西汀的合成方法，很容易制備得到；雜質10為制備氫溴酸沃替西汀的中間體，在制備氫溴酸沃替西汀的過程中，即可同步得到該雜質；雜質7、雜質8、雜質11，目前其合成方法也有相關報道［18-20］；而雜質6和雜質9的制備，目前國內外尚沒有相關報道。

基于以上背景，本研究于2018年3—12月，對1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（雜質6）和2-溴苯基哌嗪（雜質9），進行了合成，并同時進行了結構確證。

圖1 氫溴酸沃替西汀及其合成工藝中的雜質化學結構圖

1 儀器與試劑

Agilent6890/MicromassGCT質譜儀；BrukerAV400 MHz超導核磁共振儀（德國Bruker公司）；島津LC-10AT高效液相色譜儀。

鄰溴碘苯和哌嗪購于薩恩化學技術（上海）有限公司，柱層析硅膠（200～300目）購于青島海洋化工有限公司，其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結果

2.1色譜條件色譜柱：Agilent HC-C1（82），5μm，4.6 mm×250 mm；流動相A∶0.5%三乙胺溶液（用磷酸調節(jié)PH值至6.0）—乙腈（9∶10）；流動相B：乙腈；柱溫：40℃；檢測波長：226 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量：20 μL。

2.21，4-二（2-溴苯基）哌嗪的制備將28.3 g（0.1 mol）鄰溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇鈉催化劑量的雙（二亞芐基丙酮）鈀［Pd（dba）2］一次加入至200 mL甲苯中，開啟攪拌。將整個反應體系用氮氣置換3次，將外溫油浴溫度升至120℃，保持反應體系處于回流狀態(tài)，在該溫度下保溫反應16 h。將反應混合物冷卻，加入50 mL的水，并攪拌1 h，然后通過助濾劑過濾所得的混合物。將濾液用飽和食鹽水（3×100 mL）洗滌。接著，將合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，將合并的甲苯相減壓濃縮。通過柱層析進行純化，柱層析硅膠200～300目，先用石油醚和乙酸乙酯的體積比為100∶1的洗脫劑進行洗脫，將雜點洗脫后，改用二氯甲烷和甲醇的體積比為20∶1的洗脫劑，將產品洗脫下來。收集洗脫液，進行濃縮，制得1，4-二（2-溴苯基）哌嗪15.6 g（收率79%），高效液相色譜檢測純度99.5%。

2.32-溴苯基哌嗪的制備將21.2 g（0.075 mol）鄰溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇鈉催化劑量的Pd（dba）2一次加入至200 mL甲苯中，開啟攪拌。將整個反應體系用氮氣置換三次，將外溫油浴溫度升至120℃，保持反應體系處于回流狀態(tài)，在該溫度下保溫反應16 h。將反應混合物冷卻，加入50 mL的水，并攪拌1 h，然后通過助濾劑過濾所得的混合物。將濾液用飽和食鹽水（3×100 mL）洗滌。接著，將合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，將合并的甲苯相減壓濃縮。通過柱層析進行純化，柱層析硅膠200～300目，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為100∶1的洗脫劑，將產品洗脫下來。收集洗脫液，進行濃縮，制得2-溴苯基哌嗪10.4 g（收率86%），高效液相色譜檢測純度98.8%。

2.4結構確證所制備的兩個雜質1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（雜質6）和2-溴苯基哌嗪（雜質9）的分子式分別為：C16H16N2Br2和C10H13N2Br，其結構見圖2。

圖2 所制備的雜質6（A）和雜質9（B）結構圖

對這兩個雜質分別進行了核磁共振氫譜（1H NMR）和質譜（MS）檢測。1，4-二（2-溴苯基）哌嗪的質譜檢測（正離子模式 ESI+）m/z：396.972 15［M+H］+，2-溴苯基哌嗪的ESI+m/z：241.032 93［M+H］+；相關1H NMR詳見表1。檢測結果均與目標雜質一致。

表1 雜質6和雜質9的核磁共振氫譜（1H NMR）（400 MHz）數據（氘代二甲基亞砜）

3 討論

隨著氫溴酸沃替西汀的上市，其臨床研究及應用日漸廣泛，國內也有藥企對此藥物進行仿制研究，本研究合成了氫溴酸沃替西汀中存在的兩種雜質，為原料及片劑的質量研究所需的對照品提供了參考。

本研究中，兩種氫溴酸沃替西汀雜質制備，使用的各種原料經濟易得，合成工藝簡單，反應條件溫和，反應操作簡單，所得產品收率和純度均較高，合成路線可行。