塑料膽管支架置入的難治性膽總管結(jié)石患者發(fā)生支架堵塞的影響因素分析

田 雯， 周中銀

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 消化系統(tǒng)疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 武漢 430060

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 (ERCP)引導(dǎo)下取石能取出大多數(shù)膽總管結(jié)石，但仍有5%～10%的難治性膽總管結(jié)石取出困難。近年來塑料膽管支架置入(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)逐漸應(yīng)用于乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy,EST)取石失敗后膽總管結(jié)石的治療，能有效解除梗阻，充分引流膽道，并為下一步手術(shù)創(chuàng)造條件[1-3]。術(shù)后支架堵塞是ERBD的重要并發(fā)癥，增加了阻塞性膽管炎的發(fā)生，加重了患者隨訪的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致ERBD的臨床應(yīng)用局限。目前對(duì)于ERBD治療難治性膽總管結(jié)石術(shù)后支架堵塞方面缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究選取難治性膽總管結(jié)石患者作為研究對(duì)象，探討ERBD術(shù)后支架堵塞的影響因素，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月-2019年5月本院消化內(nèi)科收治的難治性膽總管結(jié)石患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：必須滿足(1)+(6)+(2～5)中任意1項(xiàng)及以上，(1)癥狀體征、磁共振胰膽管造影、ERCP均提示存在膽總管結(jié)石(圖1)；(2)結(jié)石直徑≥15 mm、數(shù)量≥3枚、嵌頓性結(jié)石、充滿型結(jié)石；(3)解剖結(jié)構(gòu)異常，如壺腹部多發(fā)憩室、憩室內(nèi)乳頭、乳頭過小且乳頭切開范圍受限、畢 Ⅱ 式吻合術(shù)后等；(4)合并循環(huán)呼吸系統(tǒng)疾病等高危、高齡患者；(5)EST取石失??；(6)術(shù)后6個(gè)月再入院取出支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道狹窄、膽道畸形、肝硬化、胰腺炎及惡性腫瘤；(2)出血性疾病；(3)重要臟器功能不全，不能耐受ERCP；(4)精神障礙患者；(5)病例資料不全。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 支架堵塞：再入院時(shí)ERCP檢查示支架在位狀態(tài)，且滿足下述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：(1)檢查示新出現(xiàn)的肝內(nèi)或肝外膽管擴(kuò)張；(2)血清TBil≥34.2 μmol/L或較先前引流成功后達(dá)到的最低血清TBil增加≥17.1 μmol/L，或ALP和(或)GGT升高超過2倍正常值上限或至少增加30 U/L；(3)膽管炎癥狀。感染：滿足下述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)及以上：WBC>10×109/L、中性粒細(xì)胞百分比(Neu%)>55%、C反應(yīng)蛋白>10 mg/L、降鈣素原>0.1 ng/ml。

1.3 研究方法 患者俯臥位，將十二指腸鏡進(jìn)至十二指腸降段，找到十二指腸乳頭，根據(jù)需要決定是否行EST，將不同類型、直徑8.5Fr的塑料支架頭端置于結(jié)石上方0.5～1.0 cm處，尾端稍露于十二指腸乳頭外。再次透視示支架位置良好，膽汁流入十二指腸，造影劑排空后，即可確定手術(shù)成功(圖2、3)。所有患者均在ERBD術(shù)后6個(gè)月再次入院，按支架情況分為堵塞組、通暢組。2組均取出支架，宜取石者取出結(jié)石，不宜取石者更換支架，繼續(xù)內(nèi)引流治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)一般資料：年齡、性別、既往史、是否應(yīng)用利膽藥、阿司匹林；(2)術(shù)前指標(biāo)：膽總管直徑、結(jié)石直徑、感染、WBC、Neu%、ALT、AST、ALP、GGT、亮氨酸氨肽酶(LAP)、總膽汁酸(TBA)、TBil、DBil；(3)術(shù)中指標(biāo)：憩室、EST、支架數(shù)量、支架類型、側(cè)孔。

圖1 膽總管巨大結(jié)石

圖2 置入塑料支架

注：a，支架置入術(shù)中內(nèi)鏡圖； b,支架置入成功，膽汁流入十二指腸內(nèi)鏡圖。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集126例難治性膽總管結(jié)石患者，男68例，女58例，年齡56～91歲。堵塞組28例，通暢組98例。126例患者均順利置入支架，共136根。其中18例置入1根圣誕樹支架；63例置入1根雙豬尾支架；35例置入1根直型支架；4例置入2根圣誕樹支架；6例置入2根直型支架。所有患者預(yù)防性使用抗生素，第三代頭孢菌素62例，第三代頭孢菌素+奧硝唑15例，喹諾酮類41例，碳青霉烯類8例。入院時(shí)126例患者中有不同程度腹痛114例，發(fā)熱68例，黃疸96例，炎癥、肝功能指標(biāo)異常。出院時(shí)患者無發(fā)熱、腹痛，黃疸癥狀緩解，炎癥、肝功能異常改善。再入院時(shí)，126例患者中28例發(fā)生支架堵塞，支架堵塞率為22.2%。2例結(jié)石消失，89例結(jié)石變小，12例結(jié)石變大，23例結(jié)石無變化。95例患者在二次ERCP時(shí)取凈結(jié)石；2例未見結(jié)石，取出支架；29例取石困難，更換支架。

2.2 影響支架堵塞的單因素分析 單因素分析示，WBC、Neu%、ALP、GGT、LAP、EST、感染、阿司匹林、支架類型在2組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.3 影響支架堵塞的多因素logistic回歸分析 以支架是否堵塞為因變量，以單因素分析中P<0.05的因素為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，WBC、Neu%、ALP、EST、感染、支架類型是支架堵塞的影響因素(P值均<0.05)(表2)。

2.4 WBC、EST、感染對(duì)支架堵塞的影響 支架堵塞組WBC水平高于通暢組(P<0.001)(圖4)。EST組堵塞率(33.3%)高于無EST組(12.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)；感染組堵塞率(39.7%)高于無感染組(1.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖5)。

表2 影響支架堵塞的相關(guān)因素logistic回歸分析

注：1.0 Ref*以直型支架為參照。

圖4 支架堵塞組與通暢組WBC水平比較

圖5 EST和感染對(duì)支架堵塞率的影響

3 討論

難治性膽總管結(jié)石內(nèi)鏡下取石操作難度大，技術(shù)要求高，手術(shù)時(shí)間長，膽道損傷、出血、胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率高[4-5]。Katsinelos等[6]的研究表明，ERBD逐漸成為難以耐受或拒絕手術(shù)的膽總管結(jié)石患者的新選擇。本研究中，126例患者中28例發(fā)生支架堵塞，支架堵塞率為22.2%。支架堵塞為ERBD的晚期并發(fā)癥，易導(dǎo)致引流失效[7-8]。多項(xiàng)研究[9-11]對(duì)支架堵塞物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，堵塞物主要由蛋白質(zhì)、膽紅素、棕櫚酸鈣、膽紅素鈣、膽固醇及脂肪酸鹽組成，偶有植物纖維。支架堵塞的基礎(chǔ)是生物膜的形成：各種蛋白質(zhì)首先對(duì)支架表面進(jìn)行底漆處理，然后細(xì)菌吸附于支架表面形成胞外多糖基質(zhì)，隨后微生物菌落及其副產(chǎn)物、膽紅素鈣、棕櫚酸鈣、植物纖維及其他“異物”嵌入其中，從而形成成熟的生物膜[9]。了解支架堵塞的原理，探討支架堵塞的影響因素，對(duì)于有效預(yù)防支架堵塞至關(guān)重要。

本研究表明，WBC、Neu%、感染是支架堵塞的危險(xiǎn)因素；與通暢組相比，堵塞組的WBC水平較高(P<0.001)。以Neu%升高為主的WBC升高提示細(xì)菌感染，而細(xì)菌對(duì)支架的吸附在初期的膽汁淤泥形成和隨后的支架堵塞中起著重要作用。將有無感染作為一個(gè)變量進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，感染組支架堵塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無感染組(P=0.029)。Vaishnavi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與無膽管炎的患者相比，放置支架時(shí)合并膽管炎的患者具有較高的蛋白質(zhì)濃度，生物膜形成增多，與本研究結(jié)果一致。特別是筆者發(fā)現(xiàn)膽汁呈膿性的患者術(shù)后堵塞傾向更明顯，本研究126例中有7例患者在EST時(shí)見膿性膽汁流出，再入院時(shí)7例中有6例發(fā)生支架堵塞，Zhang等[13]也發(fā)現(xiàn)了這種趨勢。因此，筆者建議術(shù)前術(shù)后應(yīng)常規(guī)監(jiān)測WBC、Neu%，早期識(shí)別出膽總管結(jié)石合并感染，尤其是伴化膿性膽汁的高?；颊?，對(duì)其密切隨訪，及時(shí)評(píng)估支架情況，當(dāng)患者出現(xiàn)膽管炎三聯(lián)征時(shí)，應(yīng)立即就診，恢復(fù)膽道通暢。

Matsuda等[14]認(rèn)為，置入支架前血清膽紅素水平較高是限制支架功能持續(xù)時(shí)間的不利因素。 Eum等[15]發(fā)現(xiàn)膽紅素水平正常不僅與支架通暢有關(guān)，而且與更長的生存期有關(guān)。Brountzos等[16]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后膽紅素水平是生存的獨(dú)立預(yù)測因子，術(shù)后膽紅素4 mg/dl為預(yù)后好與差的分界點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，堵塞組與通暢組術(shù)前TBil、DBil水平無差異，與既往結(jié)論不一致。但筆者注意到，2組術(shù)前ALP水平有顯著差異。與膽紅素相比，ALP升高是提示膽汁流動(dòng)緩慢的更敏感指標(biāo)，膽汁流動(dòng)緩慢有利于蛋白質(zhì)和細(xì)菌對(duì)支架內(nèi)壁的黏附，從而增加了堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。Lin等[17]發(fā)現(xiàn)，支架置入2周后ALP下降<50%是術(shù)后支架堵塞的預(yù)測指標(biāo)。故筆者認(rèn)為，除膽紅素外，術(shù)前術(shù)后還應(yīng)特別關(guān)注ALP的水平，對(duì)高?；颊咛崆安扇☆A(yù)防措施。

EST破壞了乳頭括約肌形成的天然屏障，為腸道細(xì)菌的逆行定殖和植物纖維經(jīng)十二指腸返流創(chuàng)造了低阻力途徑，而細(xì)菌和植物纖維是組成支架堵塞物的重要成分。本研究結(jié)果顯示，EST是術(shù)后支架堵塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，EST組堵塞率高于無EST組(P=0.037)。Weickert等[18]將100例患者的塑料支架取出后行含量分析，在38個(gè)支架中均發(fā)現(xiàn)了十二指腸膽管返流形成的植物材料。故筆者認(rèn)為，ERBD治療難治性膽總管結(jié)石時(shí)，因EST導(dǎo)致十二指腸膽管反流增多的患者，支架更易堵塞。這一發(fā)現(xiàn)可指導(dǎo)抗反流塑料支架的設(shè)計(jì)，對(duì)于延長支架通暢時(shí)間具有重要意義。

支架自身的差異與支架堵塞密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)雙豬尾支架與直型支架在支架堵塞率上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)，圣誕樹支架與直型支架在堵塞率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.275)。堵塞率隨支架類型的不同而變化，雙豬尾支架是支架堵塞的保護(hù)因素。與直型支架相比，雙豬尾支架堵塞的風(fēng)險(xiǎn)較低，其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)與結(jié)石的接觸面積更大，摩擦效果更好，對(duì)結(jié)石的碎裂作用更明顯，引流效果更顯著；(2)兩端卷曲的設(shè)計(jì)擁有更好的支撐作用，利于膽汁引流；(3)支架上側(cè)孔的數(shù)量更多，引流效果更佳[19]。Vaishnavi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，支架直徑越大，生物膜中蛋白質(zhì)的濃度越低，成熟生物膜的形成越少，支架通暢的時(shí)間越長。一定程度內(nèi)增加支架直徑，可有效改善預(yù)后，支架直徑每增加0.2 mm，膽汁流量增加300%[20]。但本研究中放置支架136枚，直徑均為8.5Fr，無法分析支架直徑不同對(duì)支架堵塞的影響，有待進(jìn)一步研究。以上發(fā)現(xiàn)可指導(dǎo)新型支架的開發(fā)，設(shè)計(jì)出引流效果更好、堵塞風(fēng)險(xiǎn)更低的支架。

綜上所述，ERBD是難治性膽總管結(jié)石安全有效的治療方法，不僅實(shí)現(xiàn)了短期引流，而且提高了Ⅱ期取石成功率。支架留置期間若有腹痛、發(fā)熱、黃疸等膽道梗阻表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)就診，警惕支架堵塞的可能。本研究認(rèn)為，WBC、Neu%、ALP、EST、感染是術(shù)后支架堵塞的危險(xiǎn)因素，雙豬尾支架是支架堵塞的保護(hù)因素。臨床工作者應(yīng)注意識(shí)別炎癥指標(biāo)及肝功能顯著異常的高?；颊撸x擇合適的手術(shù)方式和支架類型，針對(duì)可控因素采取預(yù)防措施，以減少術(shù)后支架堵塞的發(fā)生。