度洛西汀改善膝骨性關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀有效性和安全性的Meta分析

曲國欣　李洪潮　崔紅旺　付昆

中圖分類號(hào) R979.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）11-1372-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.15

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)度洛西汀改善膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）疼痛癥狀的有效性和安全性，為臨床治療KOA提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的度洛西?。ㄔ囼?yàn)組）對(duì)比安慰劑（對(duì)照組）改善KOA疼痛癥狀的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限為建庫起至2019年9月。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Stata 14.0軟件對(duì)膝關(guān)節(jié)的西安大略麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（WOMAC）總分、WOMAC疼痛評(píng)分、WOMAC僵硬程度評(píng)分、WOMAC功能評(píng)分、簡明疼痛評(píng)估量表（BPI-S）評(píng)分以及口干、嗜睡、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，合計(jì)2 059例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WOMAC總分[MD=-0.34，95%CI（-0.48，-0.20），P<0.05]、WOMAC疼痛評(píng)分[MD=-0.41，95%CI（-0.54，-0.29），P<0.05]、WOMAC僵硬程度評(píng)分[MD=-0.24，95%CI（-0.37，-0.12），P<0.05]、WOMAC功能評(píng)分[MD=-0.43，95%CI? ? ? ? ? ? ?（-0.55，-0.31），P<0.05]、BPI-S評(píng)分[MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05]均顯著低于對(duì)照組;口干[RR=3.55，95%CI（2.00，6.29），P<0.05]、嗜睡[RR=3.23，95%CI（1.88，5.54），P<0.05]、惡心[RR=6.95，95%CI（2.99，16.15），P<0.05]等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：度洛西汀可以緩解KOA患者的疼痛、改善患者膝功能，但需要注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 度洛西汀;膝骨性關(guān)節(jié)炎;疼痛癥狀;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of duloxetine in the improvement of pain symptoms of knee osteoarthritis （KOA）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of KOA. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CNKI， VIP and Wanfang database， during the establishment of the database to Sept. 2019， RCTs about duloxetine （trial group） vs. placebo （control group） in the improvement of pain symptoms of KOA were collected. After data extraction and quality evaluation using Cochrane system evaluators manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Stata 14.0 software for WOMAC total score， WOMAC pain score， WOMAC stiffness score， WOMAC function score and BPI-S score， as well as the incidence of adverse reaction such as dry mouth， somnolence and nausea. RESULTS： A total of 6 RCTs were included， involving 2 059 patients. Meta-analysis results showed that WOMAC total score [MD=-0.34， 95%CI （-0.48， -0.20）， P<0.05]， WOMAC pain score [MD=-0.41， 95%CI （-0.54， -0.29）， P<0.05]， WOMAC stiffness score [MD=-0.24， 95% CI （-0.37， -0.12）， P<0.05]， WOMAC function score [MD=-0.43， 95%CI? ?（-0.55， -0.31）， P<0.05]， BPI-S score [MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05] of trial group were significantly lower than those of control group; the incidence of dry mouth [RR=3.55， 95%CI （2.00， 6.29）， P<0.05]， somnolence [RR=3.23，? 95%CI （1.88， 5.54）， P<0.05] and nausea [RR=6.95， 95%CI （2.99， 16.15）， P<0.05] in trial group were significantly higher than control group， with significant difference. CONCLUSIONS： Duloxetine can relieve the pain and improve knee function in patients with KOA， but it is necessary to pay attention to its adverse reactions.

KEYWORDS? ?Duloxetine; Knee osteoarthritis; Pain symptoms; Efficacy; Safety; Meta-analysis

骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種最常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，其病理過程涉及軟骨下骨的骨質(zhì)丟失、硬化、骨贅形成、軟骨破壞及炎癥因子的侵襲，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)功能受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致患者罹患抑郁癥[1-2]。在世界范圍內(nèi)，60歲及以上男性和女性O(shè)A的發(fā)病率分別為9.6%和18.0%[3]。膝骨性關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA ）是OA的常見類型，在美國老年人中的發(fā)病率為12.1%～16.3%[4]，而在我國北京，60歲及以上女性罹患KOA的比例高達(dá)15%[5]。疼痛是KOA最主要的癥狀之一，對(duì)患者的精神及生活質(zhì)量均有嚴(yán)重影響，因此緩解KOA患者的疼痛尤為重要[6-7]。KOA常用的口服治療藥物有非甾體類抗炎藥、可待因、曲馬多等。然而，這些藥物的臨床療效欠佳且長期使用時(shí)伴隨著較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[7-8]。

度洛西汀（Duloxetine）是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，具有抗抑郁、抗焦慮和抑制中樞疼痛的作用[8-10]。研究表明，度洛西汀可有效緩解肌肉骨骼系統(tǒng)疾病所致的疼痛[11]，可有效緩解KOA的癥狀，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[12-19]。然而，各研究的方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，所得結(jié)論有待進(jìn)一步考證。為了明確度洛西汀改善KOA疼痛的有效性和安全性，本研究通過Meta分析的方法對(duì)各研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供有效的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論采用何種隨機(jī)方法、是否盲法、是否分配隱藏均納入研究。語種設(shè)定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 患者須滿足美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]，年齡、性別、病程、種族等均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予度洛西汀，對(duì)照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)：①膝關(guān)節(jié)的西安大略麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（WOMAC）總分;②膝關(guān)節(jié)的WOMAC疼痛評(píng)分;③膝關(guān)節(jié)的WOMAC僵硬程度評(píng)分;④膝關(guān)節(jié)的WOMAC功能評(píng)分;⑤簡明疼痛評(píng)估量表（BPI-S）評(píng)分。安全性指標(biāo)：⑥口干發(fā)生率;⑦嗜睡發(fā)生率;⑧惡心發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①度洛西汀改善其他OA疼痛癥狀的RCT;②非RCT;③除中英文以外其他語種發(fā)表的研究;④不包含上述任一結(jié)局指標(biāo)的研究;⑤有相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，但數(shù)據(jù)不完整或不可用的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年9月，中文檢索詞包括“骨關(guān)節(jié)炎”“度洛西汀”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等，英文檢索詞包括“Osteoarthritis”“Duloxetine”“Randomized controlled trial”“Randomized”等。英文檢索式為（（（"Duloxetine"[Mesh]） AND "Osteoarthritis"[Mesh]） AND （（"Randomized Controlled Trial" [Publication Type]） OR? "Randomized Controlled Trials as Topic"[Mesh]）） OR （（（Duloxetine[Title/Abstract]） AND Osteoarthritis[Title/Abstract]） AND （（Randomized[Title/Abstract]） OR Randomized[Title/Abstract]））;中文檢索式為主題=骨關(guān)節(jié)炎 AND主題=度洛西汀AND主題=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) OR篇名=骨關(guān)節(jié)炎 AND篇名=度洛西汀 AND篇名=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)OR關(guān)鍵詞=骨關(guān)節(jié)炎 AND關(guān)鍵詞=度洛西汀 AND關(guān)鍵詞=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取納入研究的基本信息（作者、題目、發(fā)表時(shí)間等）、納入研究患者的臨床特征（患者人數(shù)、組別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和療程等）、偏倚評(píng)價(jià)所需的資料（隨機(jī)方法、隱藏方法、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚資料等）。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[21]，質(zhì)量評(píng)價(jià)包括隨機(jī)方法、隱藏方法、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD），分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。研究間的異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，異質(zhì)性大小使用I 2判斷：如果研究間的異質(zhì)性較大（P<0.01，I 2≥50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式依次檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)177篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余35篇，閱讀題目和摘要后排除18篇，精讀全文復(fù)篩后，最后共納入6篇（項(xiàng)）RCT[12-14，16，18-19]，共包括2 059例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，除2項(xiàng)研究[12，16]的隨機(jī)方法不清楚外，其余研究均采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)，所有研究均采用完善的分配隱藏方法，均采用雙盲法且數(shù)據(jù)完整，沒有選擇性報(bào)告。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性 2項(xiàng)研究[13，16]（共計(jì)780例患者）報(bào)道了WOMAC總分（WOMAC total），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.251，I 2=24.1%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WOMAC總分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.34，95%CI（-0.48， -0.20），P<0.05]。

3項(xiàng)研究[12，14，16]（共計(jì)1 043例患者）報(bào)道了WOMAC疼痛評(píng)分（WOMAC pain），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.464，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WOMAC疼痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.41，95%CI（-0.54，-0.29），P<0.05]。

3項(xiàng)研究[12-13，16]（共計(jì)1 068例患者）報(bào)道了WOMAC功能評(píng)分（WOMAC function），各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.094，I 2=57.7%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WOMAC功能評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.43，95%CI（-0.55，-0.31），P<0.05]。

3項(xiàng)研究[12，14，16]（共計(jì)1 043例患者）報(bào)道了WOMAC僵硬程度評(píng)分（WOMAC stiffness），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.205，I 2=37.0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WOMAC僵硬程度評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.24，95%CI（-0.37，-0.12），P<0.05]。

5項(xiàng)研究[13-14，16，18-19]（共計(jì)1 771例患者）報(bào)道了BPI-S評(píng)分（BPI-S pain），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.974，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者BPI-S評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05]。

2.3.2 安全性 2項(xiàng)研究[18-19]（共計(jì)760例患者）報(bào)道了口干的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.245，I 2=26.0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者口干發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.55，95%CI（2.00，6.29），P<0.05]。

2項(xiàng)研究[18-19]（共計(jì)760例患者）報(bào)道了嗜睡的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.537，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者嗜睡發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.23，95%CI（1.88，5.54），P<0.05]。

2項(xiàng)研究[18-19]（共計(jì)760例患者）報(bào)道了惡心的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.228，I 2=31.3%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者惡心發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=6.95，95%CI（2.99，16.15），P<0.05]。

3 討論

在筆者檢索出的最新發(fā)表的RCT中，150例KOA患者分別接受度洛西汀、加巴噴丁和對(duì)乙酰氨基酚治療，用藥2周和1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)度洛西汀組患者的WOMAC總分及其亞量表評(píng)分均顯著低于加巴噴丁組，在第3個(gè)月末兩組評(píng)分沒有顯著差異（P>0.05）;與對(duì)乙酰氨基酚組比較，度洛西汀組患者的視覺功能模擬評(píng)分（VAS）和WOMAC總分均顯著降低（P<0.05）[22]。該RCT表明，度洛西汀不但對(duì)KOA有效，而且療效在短期內(nèi)優(yōu)于加巴噴丁和乙酰氨基酚。

為了明確度洛西汀治療KOA的療效及安全性，本研究納入了現(xiàn)已發(fā)表的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的6項(xiàng)RCT，共涉及2 059例KOA患者，以WOMAC評(píng)分和BPI-S評(píng)分為有效性結(jié)局指標(biāo)，以口干、嗜睡和惡心等為安全性指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度洛西汀組患者的WOMAC評(píng)分和BPI-S評(píng)分均顯著低于安慰劑組，提示度洛西汀可顯著降低患者的疼痛癥狀。雖然度洛西汀組的不良反應(yīng)如口干、嗜睡和惡心的發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，但這些不良反應(yīng)的程度較輕，對(duì)癥治療或停藥后可明顯好轉(zhuǎn)，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生（如高血壓、體位性低血壓及死亡），所以總體上來說，度洛西汀對(duì)KOA患者是安全的。綜上所述，給予度洛西汀60 mg/d可以安全有效地緩解KOA患者的疼痛癥狀。

Osani MC等[17]納入了5項(xiàng)RCT（共1 713例患者）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，度洛西汀可顯著改善KOA患者的疼痛、關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量。然而，接受度洛西汀治療的患者與安慰劑組相比，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高。這提示度洛西汀可能是KOA患者的有效選擇，但胃腸道不良反應(yīng)也應(yīng)引起臨床重視。本研究與Osani MC等[17]安全性指標(biāo)大致一致，所得出的結(jié)論基本一致。

KOA患者的癥狀控制日益得到改善，但是現(xiàn)有藥物在緩解癥狀的同時(shí)會(huì)帶來較多的不良反應(yīng)。本研究證實(shí)，度洛西汀可明顯緩解KOA患者的癥狀，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。在使用度洛西汀時(shí)應(yīng)著重關(guān)注患者的不良反應(yīng)情況，尤其是胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)停藥并對(duì)癥處理尤為關(guān)鍵。

本研究也存在諸多局限性，首先，考慮到納入研究的質(zhì)量和精讀文獻(xiàn)的可行性，只納入了英文文獻(xiàn)，而沒有納入中文及其他語種發(fā)表的文獻(xiàn);其次，已發(fā)表的相關(guān)RCT較少，納入的RCT也僅有6項(xiàng)，未進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)，故可能存在發(fā)表偏倚;最后，納入的研究中有2項(xiàng)隨機(jī)方法未明確表述，可能存在實(shí)施偏倚。

綜上所述，度洛西汀改善KOA疼痛癥狀的有效性和安全性均較好。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-12-13 修回日期：2020-02-27）

（編輯：劉明偉）