吸入激素聯(lián)合噻托溴銨對比單用吸入激素治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征有效性的Meta分析

明春玉　許光蘭　趙媚　王光耀　陳青藍　吳紅英　陳小麗

中圖分類號 R562.2;R974 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）11-1364-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.14

摘 要 目的：系統(tǒng)評價吸入激素聯(lián)合噻托溴銨對比單用吸入激素治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的有效性，為臨床應用提供循證依據(jù)。方法：計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年11月，收集吸入激素聯(lián)合噻托溴銨（試驗組）對比單用吸入激素（對照組）治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用改良Jadad量表進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3.0統(tǒng)計軟件對有效率、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、吸氣分數(shù)（IC/TLC）、殘總比（RV/TLC）、哮喘癥狀（ACT）評分、慢阻肺癥狀（CAT）評分、急性加重次數(shù)進行Meta分析。結果：共納入25項RCT，合計2 828例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]、FEV1[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]、FVC[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]、FEV1/FVC[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]、IC/TLC[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]、RV/TLC[MD=-9.22，95%CI（-9.79，-8.66），P<0.001]、ACT評分[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]、CAT評分[MD=-3.67，95%CI（-4.89，-2.45），P<0.001]、急性加重次數(shù) [MD=-1.49，95%CI（-2.82，-0.17），P=0.03]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。結論：與單用吸入激素比較，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療可提高哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者的有效率，改善其肺功能，但會增加急性加重次數(shù)。

關鍵詞 吸入激素;噻托溴銨;哮喘-慢阻肺重疊綜合征;有效性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness of inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Web of Science， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， during the establishment of the database to Nov. 2019， randomized controlled trials （RCT） about inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide （trial group） versus inhaled corticosteroids alone （control group） in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome were collected. After data extraction of included literatures met inclusion criteria， quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed for response rate， forced expiratory volume in the first second （FEV1）， forced vital capacity （FVC）， FEV1/FVC， inspiratory fraction （IC/TLC）， residual to total ratio （RV/TLC）， asthma symptom （ACT） score， chronic obstructive pulmonary symptom （CAT） score， the times of acute exacerbations by Rev Man 5.3.0 software. RESULTS： A total of 25 RCTs were included， involving 2 828 patients. The results of Meta-analysis showed that the response rate [RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]， FEV1[MD=0.44， 95%CI（0.35，0.54）， P<0.001]， FVC [MD=0.70， 95%CI（0.46，0.95）， P<0.001]， FEV1/FVC [MD=8.79， 95%CI（6.22，11.37）， P<0.001]， IC/TLC [MD=4.93， 95%CI （3.01， 6.85）， P<0.001]， RV/TLC [MD=-9.22， 95%CI （-9.79，-8.66） ， P<0.001]， ACT score [MD=5.38， 95%CI （4.30， 6.47）， P<0.001]， CAT score [MD=-3.67， 95%CI（-4.89，-2.45）， P<0.001] and the times of acute exacerbations [MD=-1.49， 95%CI （-2.82， -0.17）， P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Compared with inhaled corticosteroids alone， inhaled hormone combined with tiotropium bromide can improve the response rate and pulmonary function， but increase the times of acute exacerbation of patients with asthmatic-COPD overlap syndrome.

KEYWORDS? ?Inhaled corticosteroids; Tiotropium bromide; Asthmatic-COPD overlap syndrome; Effectiveness; Meta-analysis

哮喘-慢阻肺重疊綜合征（Asthma-COPD overlap syndrome）是臨床最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，因哮喘與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機制、臨床癥狀及易感因素存在重疊[1]，因此全球慢阻肺防治創(chuàng)議（GOLD）和哮喘全球創(chuàng)議（GINA）共同提出將同時患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病稱為“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”[2]。因其發(fā)病率、病死率、并發(fā)癥發(fā)生率較高[3]，嚴重增加了患者的經(jīng)濟及心理負擔，然而目前臨床治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的藥物聯(lián)合方案雖較多，但治療方法尚未統(tǒng)一，而且療效參差不齊。有研究者發(fā)現(xiàn)，吸入激素治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征有效[4-5]，但也有研究者認為吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療更加有效[6-7]。因此，本研究通過檢索吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的隨機對照試驗（RCT），對該方案的有效性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合2014年GOLD和GINA共同制定的哮喘-慢阻肺重疊綜合征診斷標準[8]的患者。性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療，對照組患者僅給予吸入激素治療。兩組劑量、療程均不限。

1.1.4 結局指標 ①有效率[療效判定標準[2，8]——顯效：治療后患者咳嗽、呼吸困難等癥狀基本消失;有效：治療后患者呼吸困難、咳嗽癥狀緩解，哮喘發(fā)作次數(shù)減少>50%;無效：治療后未達到以上效果，甚至出現(xiàn)癥狀加重。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%]; ②第1秒用力呼氣容積（FEV1）;③用力肺活量（FVC）;④FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）;⑤吸氣分數(shù)（深吸氣量/肺總量，IC/TLC）;⑥殘總比（殘氣量/肺總量，RV/TLC）;⑦哮喘癥狀（ACT）評分;⑧慢性阻塞性肺疾病癥狀（CAT）評分;⑨急性加重次數(shù)。

1.1.5 排除標準 ①非RCT（含綜述、基礎性研究及會議摘要）;②不符合診斷標準的文獻;③重復發(fā)表的文獻;④未提供具體研究方法的文獻;⑤數(shù)據(jù)及評價指標不完整的文獻。

1.2 檢索策略

本研究采用主題詞與自由詞相結合的方法，計算機檢索 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2019年11月。中文檢索詞包括“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”“ 噻托溴銨”“ 激素”“ 布地奈德”“隨機對照研究”;英文檢索詞包括“Asthma-COPD overlap syndrome”“Tiotropium bromide”“Hormone”“Budesonide”“Randomized controlled trials”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料并交叉審核;如遇分歧，則由第3位評價者協(xié)助判斷。先閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不相關文獻，再閱讀全文，以確定最終納入文獻。提取資料包括：①一般資料：文獻題目、第一作者、發(fā)表時間等;②研究特征：研究樣本量、患者年齡、病程、性別比例;③對照組與試驗組干預措施：使用藥物名稱、劑量、使用次數(shù)、治療持續(xù)時間、觀察指標。

1.3.2 質(zhì)量評價 采用改良Jadad量表[9]對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：隨機方法（恰當 2 分、不清楚 1 分、不恰當0分）、分配隱藏（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）、盲法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）、失訪與退出（描述1分、未描述0分）?？偡譃?～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3.0統(tǒng)計軟件對納入文獻進行Meta分析。分類變量資料以相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）為效應量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為效應量。研究結果異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗[10]，若P>0.10，I 2≤50%，則認為異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型合并分析;反之，則認為異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學意義，采用隨機效應模型進行合并分析。為確保數(shù)據(jù)錄入及分析的準確性，由2位評價者同時進行統(tǒng)計分析，結果有差異時由第3位評價者進行復核。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索獲得文獻390篇，剔除重復文獻132篇，閱讀題目和摘要后剩余113篇，閱讀文獻全文后剩余25篇，最終納入25篇（項）[11-35]RCT進行Meta分析，合計? ? 2 828例患者。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質(zhì)量評價結果

采用改良Jadad評分對納入研究進行質(zhì)量評價。結果，其中13項研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]使用了正確的隨機方法，25項研究[11-35]均提及隨機字樣;25項研究[11-35]隨機隱藏及盲法不清楚。13項研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]的改良Jadad評分為4分，屬于高質(zhì)量研究。納入研究的方法學質(zhì)量評價結果見表2。

2.3 Meta分析及敏感性分析結果

2.3.1 有效率 7項研究[15，19，25，27，33-35]（692例患者）報道了有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.41，I 2=2%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]，詳見圖2。

2.3.2 FEV1 22項研究[11，13-15，17-30，32-35]（2 472例患者）報道了FEV1，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，? ? ?I 2=89%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者FEV1顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]，詳見圖3。由于I 2=89%，顯示異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，敏感性分析采取逐篇排除文獻法。結合森林圖和敏感性分析結果顯示，異質(zhì)性來源可能來源于4項研究[20，23-25]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]變?yōu)閇MD=0.50，95%CI（0.43，0.57），P<0.001]，I 2由89%降至70%。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，F(xiàn)EV1在第3個月和第6個月時差異均有統(tǒng)計學意義，在第1個月時差異無統(tǒng)計學意義，其在第3個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=0.60，95%CI（0.46，0.75），P<0.001]。不同隨訪時間的FEV1亞組分析結果見表3（表中的總體僅表明納入亞組分析研究的總體，不代表全部研究，下同）。

2.3.3 FVC 8項研究[13，19，25，27，30，32-33，35]（876例患者）報道了FVC，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者FVC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]，詳見圖4。由于I 2=95%，顯示異質(zhì)性較大，進行敏感性分析。結合森林圖和敏感性分析結果顯示，異質(zhì)性可能來源于1項研究[33]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]變?yōu)閇MD=0.62，95%CI（0.44，0.80），P<0.001]，I 2由95%降至89%。因納入研究多為3個月，故未進行不同隨訪時間的亞組分析。

2.3.4 FEV1/FVC 8項研究[12-15，19，23，27-28]（1 142例患者）報道了FEV1/FVC，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=85%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者FEV1/FVC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]，詳見圖5。由于I 2=85%，顯示異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析。結合森林圖和敏感性分析結果顯示，異質(zhì)性可能來源于3項研究[13，15，19]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]變?yōu)閇MD=7.44，95%CI（6.13，8.76），P<0.001]，I 2由85%降至7%。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，F(xiàn)EV1/FVC在不同的隨訪時間差異均有統(tǒng)計學意義，其在第3個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=13.74，95% CI（11.65，15.83），P<0.001]。不同隨訪時間的FEV1/FVC亞組分析結果見表3。

2.3.5 IC/TLC 13項研究[11，14，17-18，20-23，26，28，32，34-35]（1 592例患者）報道了IC/TLC，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=93%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者IC/TLC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]，詳見圖6。由于I 2=93%，顯示異質(zhì)性較大，進行敏感性分析，結合森林圖和敏感性分析結果顯示，異質(zhì)性可能來源于2項研究[23，34]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]變?yōu)閇MD=6.17，95%CI（4.86，7.48），P<0.001]，I 2由93%降至79%。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，IC/TLC在第1個月和第6個月時差異有統(tǒng)計學意義，在第3個月時差異無統(tǒng)計學意義，其在第1個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=5.65，95%CI（2.71，8.60），P=0.000 2]。不同隨訪時間的IC/TLC亞組分析結果見表3。

2.3.6 RV/TLC 12項研究[11，14，17-18，20-23，26，28-29，34]（1 448例患者）報道了RV/TLC，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.61，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者RV/TLC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-9.22，95%CI（-9.79，? -8.66），P<0.001]，詳見圖7。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，RV/TLC在不同隨訪時間差異均有統(tǒng)計學意義，其在第3個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=-7.00，95%CI（-9.00，-5.00），P<0.001]。不同隨訪時間的RV/TLC亞組分析結果見表3。

2.3.7 ACT評分 16項研究[12-17，19，21，23-28，31，33]（1 872例患者）報道了ACT評分，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者ACT評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]，詳見圖8。 由于I 2=97%，顯示異質(zhì)性較大，進行敏感性分析，結合森林圖和敏感性分析結果顯示，異質(zhì)性可能來源于2項研究[24-25]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]變?yōu)閇MD=6.16，95%CI（5.35，6.96），P<0.001]，I 2由97%降至86%。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，ACT評分在不同的隨訪時間差異均有統(tǒng)計學意義，其在第6個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=6.59，95%CI（5.38，7.80），P<0.001]。不同隨訪時間的ACT評分亞組分析結果見表3。

2.3.8 CAT評分[37] 17項研究[12-17，19，21，23-28，31-33]（1 968例患者）報道了CAT評分，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=98%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者CAT評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.67，95%CI? ?（-4.89，-2.45），P<0.001]，詳見圖9。由于I 2=98%，顯示異質(zhì)性較大，進行敏感性分析，結合森林圖和敏感性分析顯示，異質(zhì)性可能來源于2項研究[24-25]。在排除上述研究結果后，合并結果由[MD=-3.67，95%CI? ? ? （-4.89，-2.45），P<0.001]變?yōu)閇MD=-3.76，95%CI? ?（-4.08，-3.44），P<0.001]，I 2由98%降至48%。對不同隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，CAT評分在不同的隨訪時間差異均有統(tǒng)計學意義，其在第1個月時檢驗更具有價值，結果為[MD=-3.32，95%CI（-3.75，? -2.90），P<0.001]。不同隨訪時間的CAT評分亞組分析結果見表3。

2.3.9 急性加重次數(shù) 3項研究[14，17，30]（400例患者）報道了急性加重次數(shù)，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=99%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者急性加重次數(shù)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.49，95%CI? ?（-2.82，-0.17），P=0.03]，詳見圖10，由于納入文獻數(shù)過少，故未進行敏感性分析。

2.4 發(fā)表偏倚分析

選取納入指標最多的FEV1指標進行發(fā)表偏倚分析，以各效應量MD的標準誤（SE）為縱坐標、MD 為橫坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖11。結果，倒漏斗圖散點分布對稱性欠佳，由于納入文獻分配隱藏及使用盲法情況均不清楚，使之存在一定發(fā)表偏倚。

3 討論

隨著人口老齡化，哮喘-慢阻肺重疊綜合征的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[36-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘-慢阻肺重疊綜合征多好發(fā)于40歲以上患者，且患病率與年齡呈正相關，40歲以下人群發(fā)病率約為10%，而>80歲者發(fā)病率約為50%，兒童期或青少年期則很少發(fā)生[39-40]。由于哮喘-慢阻肺重疊綜合征極易發(fā)生并發(fā)癥，如肺部感染、肺性腦病等問題[41]。因此，要及時治療來緩解患者癥狀，防止疾病進展，降低病死率。而有證據(jù)表明，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨不僅對重度支氣管哮喘患者有著顯著作用[42]，而且也被推薦為哮喘-慢阻肺重疊綜合征的有效治療方案[43-45]。布地奈德為臨床常用的吸入用糖皮質(zhì)激素，一方面能緩解氣管痙攣，且能刺激β受體激動劑以達到改善呼吸癥狀評分的目的[46]，另一方面能有效抑制循環(huán)中的白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的產(chǎn)生，達到局部抗炎的作用[47]。噻托溴銨屬于長效抗膽堿能受體支氣管舒張藥物，其主要作用于支氣管黏膜和肺組織中的膽堿能M3受體，并通過與乙酰膽堿競爭M3受體的結合位點，起到舒張氣道、緩解支氣管痙攣、改善肺功能的作用[48]，且藥物持續(xù)時間可達到24 h[49]。因此，布地奈德聯(lián)合噻托溴銨能夠更加有效地改善哮喘-慢阻肺重疊綜合征癥狀，緩解患者痛苦。

本系統(tǒng)評價的局限性包括：（1）納入文獻中使用的激素均為布地奈德，但吸入的劑量不同，而試驗組噻托溴銨的給藥方式及用量不同，因此可能存在偏倚;（2）納入文獻中僅13篇文獻描述了隨機方法，所有文獻分配隱藏情況及使用盲法情況均不清楚，因此可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚;（3）納入文獻有4篇不清楚隨訪時間，其他文獻隨訪時間最短10 d，最長6個月，隨訪時間的不一致可能導致偏倚;（4）本研究納入文章為中文文獻，研究結果存在地域局限性，亦可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，在治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征方面，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨能提高有效率，改善患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC/TCL、RV/TCL、ACT評分、CAT評分等方面較單用吸入激素顯著提高，但會增加急性加重次數(shù)。通過以上研究發(fā)現(xiàn)，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨有一定的臨床推廣價值。然而Meta分析屬于二次研究，受納入文獻的原始數(shù)據(jù)、文獻質(zhì)量的影響較大，評價的過程存在偏倚風險，所以其確切的療效需要更多高質(zhì)量的臨床研究來進一步證實。

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（收稿日期：2019-12-05 修回日期：2020-02-26）

（編輯：劉明偉）