剪切波彈性成像在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高慢性乙型肝炎患者肝纖維化中的診斷價值

雷燕,劉新華,肖光明,張春蘭,張健珍

(1.廣州市第八人民醫(yī)院重癥肝病科， 2.肝病科，廣東 廣州 510061)

肝纖維化是肝臟損傷后出現(xiàn)的一種以肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的異常增多和過度沉積為病理特征的代償性修復(fù)反應(yīng)，是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段。及時的抗病毒治療能夠減緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程[1-2]。根據(jù)我國2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，表現(xiàn)出輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(<2倍正常值上限(ULN))的患者應(yīng)通過組織學(xué)診斷確認(rèn)肝組織纖維化程度后接受抗病毒治療，否則建議保肝治療和門診隨訪。ALT輕度升高的CHB患者肝纖維化程度更嚴(yán)重，肝硬化和肝癌的發(fā)生率也更高[4]。因此，準(zhǔn)確、高效的肝纖維化早期診斷至關(guān)重要。肝組織活檢是公認(rèn)的診斷纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其有創(chuàng)性和取材的局限性，在臨床應(yīng)用中常常不被接受[5,6]。近年來，運用血清學(xué)及影像學(xué)的無創(chuàng)診斷手段越來越得到重視，常見的血清學(xué)診斷模型包括APRI、FIB-4、Forns指數(shù)和S指數(shù)等[7-9]。剪切波彈性成像(shear-wave elastography，SWE)是一種新型的超聲技術(shù)，其通過測量肝臟彈性值來評估肝纖維化程度。Guibal等[10]發(fā)現(xiàn)，SWE對早期肝纖維化具有較高的診斷價值。本研究比較了SWE單用及其聯(lián)合肝纖維化血清學(xué)診斷模型對CHB患者肝纖維化的診斷價值，旨在為臨床提供更簡便、可靠、高效的診斷方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年9月-2019年8月在廣州市第八人民醫(yī)院行肝穿刺活組織檢查確診為CHB患者164例，年齡(33.78±9.12)歲，其中男106例，女58例；輕中度肝纖維化(S1-S2)99例，重度肝纖維化(S3-S4)65例。CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》[3]?；颊弑救撕炇鹬橥鈺?。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性史≥6個月；(2)ALT值<2×ULN；(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并CHB以外其他病因?qū)е碌穆愿尾。?2)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；(3)合并肝臟惡性占位性病變；(4)曾接受抗病毒治療；(5)肝移植術(shù)后；(6)妊娠婦女；(7)合并肝淤血性病變或肝內(nèi)膽汁淤積；(8)肝穿刺組織學(xué)檢查、SWE檢查及肝纖維化血清學(xué)指數(shù)評分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集 通過查閱電子病歷收集患者的臨床資料，包括：姓名、性別、年齡、身高、體重、病案號、臨床診斷、現(xiàn)病史、治療方案等。

1.2.2血清學(xué)檢查 采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的OLYMPUS-AU2700全自動生化分析儀檢測ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、總膽紅素(TBil)、球蛋白(Glb)、堿性磷酸酶(ALP)、葡萄糖(GLU)、甘油三酯(TG)等生化指標(biāo)。采用全自動血液分析儀(日本希森美康公司)檢測血小板計數(shù)(PLT)。APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)計算公式分別為：(1)APRI=(AST/ULN)×100/PLT；(2)FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT)；(3)Forns指數(shù)=7.811-3.131×In(PLT)+0.781×In(GGT)+3.467×In(年齡)-0.014×TC；(4)S指數(shù)=1000×GGT/(PLT×Alb2)。

1.2.3SWE檢測 采用法國Supersonic Imagine Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭頻率為1～6 MHz?；颊呷⊙雠P位，右臂最大程度外展，經(jīng)右肋間隙行常規(guī)超聲檢查，然后切換至SWE模式，避開肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)，尋肝包膜下約5 cm深度的肝實質(zhì)區(qū)，患者屏住呼吸3～5 s后測量肝組織楊氏模量值(kPa)。同一病灶重復(fù)檢測5次，結(jié)果取平均值。

1.2.4肝組織穿刺和病理學(xué)診斷 患者進(jìn)行肝組織活檢，組織長度>1.5 cm且顯微鏡下顯示至少6個完整匯管區(qū)。組織樣本經(jīng)石蠟包埋、切片后進(jìn)行HE染色和改良Coniri纖維染色。由資深肝臟病理醫(yī)生盲法閱片，病理診斷參照Scheuer系統(tǒng)[11]將肝纖維化分期為S0-S4。輕度肝纖維化為S1，中度肝纖維化為S2，重度肝纖維化為S3-S4[12]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本特征比較

輕中度肝纖維化組與重度肝纖維化組GGT和PLT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)以及SWE楊氏模量值的比較

重度肝纖維化組APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)、SWE楊氏模量值均高于輕中度肝纖維化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表1 兩組基本特征比較

表2 兩組APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)以及SWE楊氏模量值比較[M,(Q1,Q3)

2.3 APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)以及SWE楊氏模量值與肝纖維化分期的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性結(jié)果顯示，APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)以及SWE楊氏模量值與肝纖維化分期(S)均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.4 SWE單獨及其聯(lián)合APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)對重度肝纖維化診斷價值比較

APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)以及SWE單獨診斷重度肝纖維化時，SWE的AUC值為0.844[95%可信區(qū)間(CI)：0.784-0.903]，顯著高于APRI(P=0.002)、FIB-4(P=0.002)、Forns指數(shù)(P=0.001)和S指數(shù)(P<0.001)。模型1、模型2和SWE相比較，三者之間的AUC值沒有統(tǒng)計學(xué)差異(模型1vs模型2，P=0.737；模型1 vs SWE，P=0.370；模型2 vs SWE，P=0.430)。見表4和圖1。

表3 APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)、SWE楊氏模量值與肝纖維化分期的相關(guān)性

表4 不同方法診斷重度肝纖維化的AUC值

圖1 不同方法診斷重度肝纖維化的ROC曲線

3 討論

肝纖維化是衡量CHB患者肝臟病變程度的重要指標(biāo)。進(jìn)展期肝纖維化可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生，從而形成肝硬化，甚至并發(fā)肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌。肝纖維化和早期肝硬化患者臨床癥狀一般不典型，病理診斷需要借助其他方法。肝組織活檢對評估肝臟病變程度效果顯著，但其創(chuàng)傷大、抽樣誤差大，無法作為臨床常規(guī)檢查。為尋找無創(chuàng)、高效的肝纖維化診斷方法，學(xué)者們相繼創(chuàng)建了多種影像學(xué)檢測技術(shù)和血清學(xué)診斷模型。

影像學(xué)超聲技術(shù)是肝臟檢查最常用的方法，具有無創(chuàng)、價廉、易操作的特點，但易受機械設(shè)備、操作者經(jīng)驗和解剖部位的影響，因此診斷的靈敏度和特異度不高[13]。SWE作為一種新型超聲技術(shù)有效彌補了常規(guī)超聲檢查的缺點，且不易受腹水、肥胖和肋間隙大小影響，能夠更快捷、客觀的檢測肝纖維化程度。SWE定量檢測肝臟楊氏模量值，楊氏模量值越大，肝組織越硬[14]。相比超聲技術(shù)，血清學(xué)指標(biāo)更簡單易獲取。但是，目前尚沒有任何一個單一血清指標(biāo)可用于臨床上肝纖維化診斷。因此，各種在血清學(xué)指標(biāo)上建立起來的診斷模型相繼被提出。APRI、FIB-4、Forns指數(shù)和S指數(shù)是幾種比較被認(rèn)可的血清學(xué)模型。APRI和FIB-4作為肝纖維化的無創(chuàng)診斷手段被納入2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》。然而，SWE、APRI、FIB-4、Forns指數(shù)和S指數(shù)盡管都可被用于CHB肝纖維化的檢測，但并不能完全準(zhǔn)確的篩選出肝纖維化患者。

本研究通過比較SWE單獨以及聯(lián)合APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)對ALT輕度升高的CHB患者肝纖維化的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化組GGT顯著高于輕中度肝纖維化組，PLT顯著低于輕中度肝纖維化組。與Yan等[15]研究結(jié)果相似。GGT是肝硬化的獨立預(yù)測因子，其隨著肝纖維化程度的增加而增加，可能與早期膽汁淤積和肝細(xì)胞表皮生長因子表達(dá)增加有關(guān)[16]。有研究認(rèn)為，肝纖維化患者外周血中血小板降低可能由血小板被脾臟巨噬細(xì)胞過度吞噬導(dǎo)致[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化組APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)和SWE楊氏模量值均顯著高于輕中度肝纖維化組，且SWE楊氏模量值與肝纖維化程度相關(guān)性最好。在164例患者中，各肝纖維化分期人數(shù)分布不均：S1期14例(8.54%)，S2期85例(51.83%)，S3期47例(28.66%)，S4期18例(10.98%)，因此可能導(dǎo)致上述相關(guān)性分析中相關(guān)系數(shù)r值總體偏小。此外，在肝纖維化診斷方面，SWE價值最高(AUC=0.844)。當(dāng)四種血清學(xué)診斷模型與SWE聯(lián)合使用，與SWE單獨使用相比，AUC沒有顯著改變。模型1靈敏度高于SWE，但特異度低于SWE。因此不能說明五種診斷方法聯(lián)合使用效果優(yōu)于SWE。

綜上所述，SWE對肝纖維化具有很高的診斷能力。與APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、S指數(shù)相比，SWE對ALT輕度升高的CHB肝纖維化的診斷價值最高。但由于本次研究納入樣本量不大，結(jié)論有必要進(jìn)一步證實。