替諾福韋酯在乙型肝炎母嬰阻斷中的合理應(yīng)用

劉曉麗

[摘要] 目的 探討替諾福韋酯阻斷母嬰垂直傳播乙肝病毒（HBV）的療效及安全性。 方法 隨機(jī)選擇2015年12月—2018年12月期間該院婦產(chǎn)科就診且分娩的乙肝產(chǎn)婦121例，隨機(jī)分為兩組，妊娠中晚期使用替諾福韋酯和替比夫定分別治療，并評(píng)估嬰兒HBV感染情況和治療安全性。結(jié)果 監(jiān)測(cè)7個(gè)月齡嬰兒HBV-DNA及乙肝兩對(duì)半等指標(biāo)。替比夫定治療組HBsAg陽(yáng)性率（6.77%）及HBV-DNA（5.00%）陽(yáng)性率均高于使用替諾福韋的抗病毒組（0.00%、0.00%），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），療效差異不顯著。替諾福韋酯組不良反應(yīng)發(fā)生率0.00%顯著低于替比夫定組10.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.470，P<0.05）。結(jié)論 妊娠晚期使用替諾福韋酯或替比夫定均可有效阻斷乙肝病毒母嬰傳播，療效無(wú)明顯差別，但替諾福韋酯優(yōu)于替比夫定，更加可靠安全。

[關(guān)鍵詞] 替諾福韋酯;替比夫定;母嬰傳播;乙型肝炎病毒;療效;安全性

[Abstract] Objective To study the efficacy and rational application of tenofovir in blocking the vertical maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus （HBV）. Methods 121 cases of hepatitis B pregnant women were convenient selected for gynecology and obstetrics from December 2015 to December 2018， and were randomly divided into two groups. Tenofovir and tibivudine were used in the middle and late stages of pregnancy respectively， and the status and safety of HBV infection in infants were assessed. Results The indicators of HBV-DNA and hepatitis B were measured in July infants. The positive rates of HBsAg（6.77 %） and HBV-DNA（5.00 %） in the tibivudine treatment group were higher than those of the antiviral group using tinofovir（0.00%， 0.00%）， but the difference between groups was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in efficacy. The incidence of adverse reactions in the tenofovir disoproxil group was 0.00%， which was significantly lower than the 10.00% in the tenbivudine group. The difference was statistically significant （χ2=4.470， P<0.05）. Conclusion The use of tenofovir or tibivudine in late pregnancy can effectively block the mother-to-child transmission of hepatitis B virus. There is no significant difference in curative effect， but tenofovir is superior to tibivudine and is more reliable and safe.

[Key words] Tenofovir; Telbivudine; Hepatitis B virus; Maternal-neonatal transmission;? Curative effect; Safety

我國(guó)最常見(jiàn)的肝病是慢性肝炎，而最常見(jiàn)的肝炎類(lèi)型是乙型病毒性肝炎，治愈率較低，而其發(fā)病率偏高。我國(guó)乙肝最主要的傳播途徑是血源性傳播，其次是母嬰之間的垂直傳播，切斷母嬰傳播的有效途徑是加強(qiáng)慢性HBV感染孕婦及新生兒的規(guī)范化診治[1]。替諾福韋酯富馬酸鹽（Tenofovir Disoproxil Fumarate）及替比夫定（Telbivudine）均是妊娠B級(jí)藥物，常用在孕婦抗乙型肝炎病毒治療上[2]。研究嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選取鐵嶺市中心醫(yī)院2015年12月―2018年12月期間，在該醫(yī)院婦產(chǎn)科就診且分娩的乙肝產(chǎn)婦121例，年齡（28.7±10.3）歲，均為肝功能正?；蜉p微異常，其中71例HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性及HBV-DNA均大于2.0×106 IU/mL，其中50例未查見(jiàn)HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性，這些研究對(duì)象的乙型肝炎病毒DNA均處于5.0×104～2.0×106 IU/mL范圍內(nèi)，隨機(jī)分為兩組，替諾福韋酯組為實(shí)驗(yàn)組，替比夫定組為對(duì)照組，分別于妊娠中晚期使用替諾福韋酯和替比夫定治療，并于產(chǎn)后1個(gè)月開(kāi)始評(píng)估新生兒是否存在HBV感染情況和治療安全性。對(duì)上述2種妊娠B級(jí)藥物母嬰阻斷的安全性和臨床療效進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

研究對(duì)象隨機(jī)抽取該院婦產(chǎn)科就診病例共121例，均為足月分娩的慢性乙型肝炎單胎妊娠孕婦，排除多胎妊娠孕婦，隨機(jī)分為對(duì)照組（60例）及治療組（61例），所有研究對(duì)象均為肝功能正?；蜉p微異常者，其中71例HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性及HBV-DNA均大于2.0×106 IU/mL，其中50例未查見(jiàn)HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性，且HBV-DNA均小于2.0×106 IU/mL，妊娠24～28周后開(kāi)始抗病毒治療者121例。對(duì)照組60例中，HBV-DNA大于2.0×106 IU/mL者30例，治療組61例中HBV-DNA大于2.0×106 IU/mL者41例，所有研究對(duì)象HBV-DNA均大于5.0×104 IU/mL?；颊呷虢M時(shí)的一般情況，包括懷孕年齡、病史病程、臨床表現(xiàn)等方面兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），樣本同質(zhì)。所有入組患者治療初所用治療方法符合倫理學(xué)原則，患者或家屬均于入院時(shí)簽署知情同意書(shū)。

1.2? 方法

治療組口服替諾福韋酯治療：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090，300 mg）口服，300 mg/次，1次/d，持續(xù)服藥分娩后1個(gè)月以上。對(duì)照組產(chǎn)婦口服替比夫定治療：替比夫定片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，600 mg）600 mg/次，q.d.，口服至分娩后1個(gè)月止。所有入組的新生兒均在在出生后6 h內(nèi)在大腿前部外側(cè)肌肉肌內(nèi)注射重組酵母乙型肝炎疫苗20 μg/次;另一側(cè)大腿前部外側(cè)肌肉肌內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）200 IU/次，又分別在嬰兒1月齡和6月齡時(shí)注射第2～3針乙型肝炎疫苗[10 μg/（0.5 mL·次）]。兩組母親分娩后均繼續(xù)抗病毒治療，未予母乳喂養(yǎng)，均無(wú)繼發(fā)感染嬰兒可能。

1.3? 觀察指標(biāo)

出生后7個(gè)月開(kāi)始，所有入組產(chǎn)婦嬰兒的乙型肝炎病毒表面抗體（抗-HBs）和HBsAg陽(yáng)性率均采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè);同時(shí)，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀檢測(cè)HBV-DNA水平。觀察兩組新生兒及產(chǎn)婦有無(wú)不良反應(yīng)情況。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

研究錄得所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 產(chǎn)婦嬰兒HBV 感染情況

嬰兒完成乙型肝炎全程免疫接種1個(gè)月后（自娩出7個(gè)月始），即胎兒娩出后7月齡開(kāi)始，每月監(jiān)測(cè)測(cè)新生兒HBV-DNA及乙肝兩對(duì)半，直至1周歲。替比夫定抗病毒組HBV-DNA陽(yáng)性率（5.00%）、HBsAg陽(yáng)性率（6.67%），此兩項(xiàng)指標(biāo)均高于使用替諾福韋酯抗病毒組（0.00%，0.00%），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組嬰兒均未發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗免疫無(wú)應(yīng)答者。兩組抗病毒治療組新生兒出生缺陷及生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)顯著 ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。替諾福韋治療組抗-HBs陽(yáng)性率（100.00%）高于對(duì)照組（91.67%），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 安全性評(píng)估

治療期間，替諾福韋酯抗病毒治療組孕婦未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，對(duì)照組孕婦發(fā)生2種不良反應(yīng)，為肌肉疼痛3例，乳酸酸中毒3例，6例癥狀均在停藥后消失，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.470，P<0.05）;兩組新生兒出生時(shí)阿氏評(píng)分（Apgar）均正常范圍，外觀均未見(jiàn)畸形，至出生后1周歲，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒童相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)有出生缺陷者，未見(jiàn)發(fā)育異常，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3? 討論

母嬰傳播是乙型肝炎病毒（HBV）的重要傳播途徑，阻斷母嬰傳播途徑的有效方法為規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化管理慢性HBV感染孕婦和新生兒。依據(jù)2017年版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》，以前常見(jiàn)的母嬰垂直傳播的臨床阻斷具體方法是：新生兒出生后6 h后開(kāi)始接種乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并在1月齡和6月齡再次注射乙型肝炎疫苗，這種出生后的主、被動(dòng)免疫相結(jié)合，可以有效阻斷HBV感染，但新生兒乙型肝炎病毒感染率仍存在;為了徹底阻斷乙型肝炎病毒在母嬰之間的垂直傳播，將乙肝病毒的母嬰傳播率降低為零，乙肝病毒載量高是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素，乙肝病毒脫氧核糖核酸復(fù)制水平與乙肝病毒載量的高低呈正相關(guān)，作為母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低乙肝病毒載量可減少乙肝病毒脫氧核糖核酸復(fù)制水平，有助于阻斷乙型肝炎病毒的母嬰傳播。研究發(fā)現(xiàn)，易發(fā)生乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播的孕婦HBV-DNA數(shù)值>106 IU/mL[3]。2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議妊娠B類(lèi)抗病毒藥物（例如替比夫定、替諾福韋、拉米夫定等）主要用于妊娠中后期（≥24周）的孕婦，且HBV-DNA數(shù)值>106 IU/mL者才需服用，該類(lèi)妊娠B類(lèi)藥物可降低孕婦乙肝病毒脫氧核糖核酸復(fù)制水平，有效降低胎兒宮內(nèi)感染乙型肝炎病毒風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。為達(dá)到提高高病毒載量孕婦的阻斷率的目標(biāo)，采用產(chǎn)后主被動(dòng)雙重免疫與孕后期使用抗病毒藥物相配合，可更加有效抑制HBV母嬰垂直傳播，為了充分保證母嬰安全，需慎重選擇抗病毒藥物[6-7]。通過(guò)多年的臨床前及臨床研究，替諾福韋酯及替比夫定被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）列為妊娠B類(lèi)藥物，該類(lèi)藥物可在孕期使用。替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開(kāi)環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，在體內(nèi)形成二磷酸替諾福韋，二磷酸替諾福韋與5-三磷酸脫氧腺苷都能與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，二磷酸替諾福韋與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后，可終止病毒脫氧核糖核酸鏈合成，且二磷酸替諾福韋能夠抑制哺乳動(dòng)物線粒體DNA聚合酶γ、α和β，對(duì)于抑制HBV-DNA聚合酶活性有效，可阻斷和終結(jié)HBV-DNA復(fù)制，降低乙肝病毒脫氧核糖核酸復(fù)制載量。臨床應(yīng)用和專(zhuān)家共識(shí)指出，良好的病毒母嬰傳播阻斷藥物主要有替諾福韋酯等，且該藥不良反應(yīng)較少[8]。