健脾扶正中藥聯(lián)合放療治療鼻咽癌48例臨床研究

劉煥娣 趙 輝 王 彤 劉英華

（衡水市第二人民醫(yī)院，河北衡水053000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是原發(fā)于鼻咽部黏膜的惡性腫瘤，也是頭頸部發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一[1]。本病惡性程度高，多數(shù)患者在確診時已發(fā)生局域淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移[2]。由于鼻咽部特殊的解剖位置，該區(qū)域腫瘤的手術治療難度較大，同時，NPC的主要病理類型為低分化鱗癌，對放療敏感性高，因此放射治療成為NPC首選的治療方法[3]。但患者個體敏感性差異較大，且放療存在著諸如放射性損傷等毒副作用，限制了臨床使用。近年來，中醫(yī)藥在減輕惡性腫瘤患者放療毒副作用、改善生活質(zhì)量、提高放療療效等方面取得了較好的效果[4]。我們臨床發(fā)現(xiàn)，在放療的基礎上加用健脾扶正中藥治療NPC可增強患者免疫功能，減輕放射線損傷，提高放療效果，現(xiàn)將相關研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤科2017年1月至2019年4月收治的NPC患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組48例。治療組男29例，女19例；年齡36～67歲，平均年齡（58.9±10.2）歲；體 重56～84 kg，平 均 體 重（67.7±7.4）kg；卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分62～78分，平均評分（69.3±5.8）分；Tumor node metastasis（TNM）分期Ⅱ期16例，Ⅲ期23例，Ⅳa期9例。對照組男26例，女22例；年齡38～69歲，平均年齡（59.2±10.1）歲；體重55～85 kg，平均體重（68.1±7.6）kg；KPS評分62～77分，平均評分（69.8±5.9）分；TNM分期Ⅱ期14例，Ⅲ期26例，Ⅳa期8例。2組患者年齡、性別、體重等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次臨床研究符合倫理學要求，并通過醫(yī)院的倫理審查。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷按照《耳鼻咽喉頭頸外科學》[5]中鼻咽癌的診斷標準。中醫(yī)證型診斷標準參考《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學》[6]中正氣虧虛、熱毒傷陰型辨證標準。

1.3 納入標準 符合鼻咽癌西醫(yī)診斷標準和正氣虧虛、熱毒傷陰型中醫(yī)辨證標準；年齡25～70歲；具有可評價的病灶；KPS評分＞60分，預計生存時間＞3個月；TNM分期為Ⅱ～Ⅳa期；自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 曾接受鼻咽癌的相關治療；具有放療禁忌證；合并其他系統(tǒng)或器官的惡性腫瘤；合并心肝腎等嚴重器質(zhì)性疾病及血液病、免疫系統(tǒng)疾病、精神類疾病等；妊娠或哺乳期女性；拒絕接受中藥治療。

2 治療方法

2.1 對照組 接受調(diào)強放療。CT掃描并模擬定位，以確定照射靶區(qū)，將掃描數(shù)據(jù)傳送至Oncentron TPS計劃治療系統(tǒng)，在CT圖像上勾畫出照射范圍，根據(jù)病灶及淋巴結轉(zhuǎn)移情況調(diào)整照射部位。各部位設定的照射劑量如下：原發(fā)病灶68～72 Gy；淋巴結轉(zhuǎn)移區(qū)為66～70 Gy；原發(fā)灶向外延伸10 mm區(qū)域為60～64 Gy；鼻咽腔、顱底、翼腭窩海綿竇、咽旁間隙等預防照射引流區(qū)均為50～54 Gy。采用分割法照射，每周照射5次，按預定照射劑量，共治療6～8周。

2.2 治療組 接受調(diào)強放療，方法同對照組。予口服健脾扶正中藥湯劑，藥物組成：黃芪、太子參、黃精、白花蛇舌草各30 g，麥冬、山茱萸、生地黃各20 g，白術、山藥、牡丹皮、苦參、連翹各15 g，射干、五味子各10 g，甘草6 g。由本院制劑室統(tǒng)一制備口服煎劑，每劑煎2次，共取汁300 mL，混勻后分2袋真空包裝，于放療第1日開始服用，每日1劑，分早晚2次溫服，連續(xù)服用8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)證候評分 治療前后對2組主要中醫(yī)證候（鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈）進行量化評分[7]，按無、輕度、中度、重度，分別計0、2、4、6分。

3.1.2 急性放射反應評分 參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[8]，治療后對2組患者口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部進行放射反應評分，評分范圍0～4分，分數(shù)越高表示放射反應越嚴重。

3.1.3 T淋巴細胞亞群及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、表皮細胞生長因子（EGF）、表皮細胞生長因子受體（EGFR）水平 治療前后采集2組患者空腹靜脈血8 mL，分裝于2個無菌試管內(nèi)。1個試管應用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+含量，并計算CD4+/CD8+比值；另1個試管離心分離血清，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9、EGF、EGFR水平。試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司，操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

3.2 療效評價 參照《實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版）》[9]，所有靶病灶完全消失為完全緩解（complete response，CR）；靶病灶體積較前減 少 ≥50%為 部 分 緩 解（partial response，PR）；靶病灶體積較前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶為進展（progressive disease，PD）；病灶變化情況介于PR和PD之間為穩(wěn)定（stable disease，SD）。總有效率（%）=[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)。計量資料以（-x±s）表示，符合正態(tài)分布的組間、組內(nèi)比較采用 t 檢驗；組間總有效率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療前2組患者主要中醫(yī)證候（鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈）評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者中醫(yī)證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。見表1。

3.4.2 2組患者治療后放射反應評分比較 治療后治療組口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分均明顯低于對照組（P＜0.01），見表2。

3.4.3 2組患者外周血T淋巴細胞亞群比較 治療前2組患者外周血CD3+、CD4+含量及CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學意義；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯下降（P＜0.01），但治療組明顯高于對照組（P＜0.01）。見表3。

3.4.4 2組患者治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較 治療前2組患者血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表1 治療組與對照組治療前后主要中醫(yī)證候評分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組治療前后主要中醫(yī)證候評分比較（±s） 單位：分

鼻窒 涕血 鼻咽腫塊 頭痛眩暈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 4.5±1.1 1.1±0.4**## 4.4±1.2 1.2±0.4**## 4.7±1.1 0.9±0.3**## 3.9±1.0 1.3±0.4**##對照組 48 4.4±1.1 2.1±0.6** 4.2±1.0 2.3±0.8** 4.6±1.3 1.9±0.6** 3.7±0.9 2.4±0.7**組別 例數(shù)

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

表2 治療組與對照組治療后口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分比較（s） 單位：分

表2 治療組與對照組治療后口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分比較（s） 單位：分

注：與對照組比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 口腔黏膜 耳 唾液腺 咽和食管 喉部治療組 48 1.4±0.4## 1.5±0.4## 1.2±0.3## 1.5±0.4## 1.4±0.5##對照組 48 3.1±0.7 2.6±0.5 2.9±0.6 2.8±0.7 3.0±0.8

表3 治療組與對照組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

表3 治療組與對照組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 67.7±7.2 60.8±7.0**## 43.6±4.9 35.6±4.7**## 1.4±0.5 1.1±0.3**##對照組 48 68.5±7.8 53.9±6.8## 44.1±5.2 29.3±4.4## 1.5±0.4 0.8±0.3##

表4 治療組與對照組治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較（±s）

表4 治療組與對照組治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) MMP-9/（ng/mL） EGF/（μg/L） EGFR/（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 457.1±42.2 210.3±34.8**## 4.4±1.0 2.1±0.5**## 2.2±0.7 0.6±0.2**##對照組 48 454.6±39.8 279.6±35.5## 4.3±1.1 3.2±0.7## 2.1±0.6 1.1±0.3##

3.4.5 2組患者近期療效比較 見表5。

表5 治療組與對照組患者近期療效比較 單位：例

4 討論

NPC對放射線具有較高的敏感性，多數(shù)患者經(jīng)過系統(tǒng)的放射治療均可取得滿意的療效。調(diào)強放療可精確定位腫瘤靶區(qū)和周圍組織，提高了靶區(qū)的照射劑量，降低周圍正常組織的照射劑量，使腫瘤的局部控制率得到明顯提高，并有效減輕周圍正常組織的放射損害[10]。但NPC分化程度低，容易向周圍組織、器官浸潤，并發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移仍然是NPC患者治療失敗的重要原因[11]。同時，放療過程也存在電離破壞，口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管等區(qū)域也存在著不同程度放射性損傷。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在NPC的治療中彰顯了明顯的優(yōu)勢，放療聯(lián)合中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)節(jié)可提高NPC的治療效果，并可減輕放療發(fā)生的不良反應。NPC可歸屬于中醫(yī)學“鼻淵”“鼻疽”“失榮”等范疇，主要病機為熱毒入侵，化火灼津，正氣受損。放射線亦為熱毒之邪，放射治療會加重熱毒凝結，進一步灼傷津液，損傷正氣。故中醫(yī)治療應益氣扶正、清熱解毒。本研究所用處方是本院腫瘤科在鼻咽癌的長期臨床治療中總結的經(jīng)驗方。方中黃芪、白術、山藥健脾益氣，以大補元氣；黃精、太子參健脾養(yǎng)陰，益氣生津；麥冬滋陰生津；五味子滋陰潤燥；山茱萸、生地黃滋補腎陰；白花蛇舌草、苦參、連翹、射干清熱解毒散結；牡丹皮活血化瘀，瀉火散結；甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學研究表明黃芪的有效成分黃芪多糖可誘導人NPC細胞株CNE-2細胞發(fā)生自噬，其機制可能與上調(diào)beclin1蛋白表達有關[12]；生地黃的多糖類有效成分可刺激骨髓造血干細胞增殖，升高外周血白細胞含量，增強對輻射的抵抗作用[13]；白花蛇舌草的多糖類成分可上調(diào)Bax、caspase-3蛋白表達，下調(diào)Bcl-2蛋白表達，抑制NPC患者CNE2細胞的增殖[14]。本研究結果表明治療組中醫(yī)證候評分和口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分均明顯低于對照組，近期療效明顯優(yōu)于對照組，提示應用健脾扶正中藥可改善接受NPC放療患者的中醫(yī)證候，減輕周圍組織和器官的放射反應，提高療效。

NPC發(fā)病機制復雜，目前的研究認為病變的發(fā)生和進展與遺傳、病毒感染、環(huán)境等多種因素有關。NPC患者多數(shù)免疫功能低下，表現(xiàn)為T淋巴細胞亞群含量減少、CD4+/CD8+比值降低，而放射治療更加重了患者的免疫功能低下狀態(tài)[15]。MMP-9是降解和重塑細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡的細胞因子，可降解惡性腫瘤的基底膜和包繞腫瘤的基質(zhì)，促進惡性腫瘤突破基質(zhì)屏障向周圍器官和組織侵襲[16]。EGF是人體內(nèi)促進細胞增殖、分化的一種活性蛋白，EGFR是EGF細胞增殖和信號傳達的受體，EGF、EGFR在NPC患者中呈高表達，可促進癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和新生血管的形成，與鼻咽癌的分期、轉(zhuǎn)移存在密切關系[17]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組外周血CD3+、CD4+含量及CD4+/CD8+比值均高于對照組，血清MMP-9、EGF、EGFR水平均低于對照組，提示加用健脾扶正中藥有利于增強鼻咽癌患者免疫功能，抑制細胞侵襲因子的表達，從而減輕患者放療期間的不良反應，提高療效。下一步擬就本方對NPC患者增效減毒的具體機制進行探討。