加味涼膈散聯(lián)合西藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期60例臨床研究

連樂燊 蔣紫云 黃佳城 葉小漢 朱碧媛 朱曉玨 王應(yīng)康

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬東莞市中醫(yī)院，廣東東莞523000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種慢性炎癥疾病，常因呼吸道感染誘發(fā)并反復(fù)急性加重[1]。有研究顯示慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者存在明顯的炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂[2-3]。本病屬于中醫(yī)“肺脹”范疇，臨床常見痰熱郁肺、腑氣不通的表現(xiàn)。凉膈散出自《太平惠民和劑局方》，具有清上泄下之功效，但原方化痰平喘效力不足。筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗在原方基礎(chǔ)上加浙貝母、苦杏仁、瓜蔞仁、前胡以加強清熱化痰平喘之力，苦杏仁、瓜蔞仁還可潤腸通便，整方具有清熱化痰、宣肺通腑的功效，與AECOPD常見病機相應(yīng)。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，加味凉膈散對AECOPD有良好的療效。本研究觀察了在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用加味凉膈散對AECOPD患者臨床療效和腹腔內(nèi)壓、炎癥反應(yīng)、免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集東莞市中醫(yī)院總院和分院呼吸科2018年3月至2019年4月收治的124例痰熱郁肺型AECOPD患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組62例，治療過程中2組各脫落2例，各完成60例。治療組男43例，女17例；平均年齡（63.5±8.4）歲；平均病程（10.5±4.2）年；輕度8例，中度15例，重度23例，極重度14例。對照組男45例，女15例；平均年齡（62.5±7.9）歲；平均病程（11.2±4.8）年；輕度6例，中度17例，重度24例，極重度13例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入患者簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)東莞市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并跟蹤全過程。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AECOPD診斷及病情分級參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[1]，COPD根據(jù)病史、危險因素、體征及肺功能檢查確定診斷，急性加重是指患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎(chǔ)COPD的常規(guī)用藥。根據(jù)肺功能指標(biāo)把病情程度分為輕、中、重、極重度。痰熱郁肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]102：咳嗽，喘息氣粗，胸滿，煩躁，目脹睛突，痰黃或白，黏稠難咯，或伴身熱，微惡寒，有汗不多，口渴欲飲，溲赤，便干，舌邊尖紅，苔黃或黃膩，脈數(shù)或滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AECOPD（痰熱郁肺型）診斷標(biāo)準(zhǔn)；同意接受治療并簽署知情同意書；年齡40～80歲；病情程度包括輕、中、重、極重度患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 需要氣管插管、機械通氣者；嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；合并腹瀉患者；中醫(yī)證型合并脾胃虛弱者[4]411。

2 治療方法

2.1 對照組 按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[1]常規(guī)處理。根據(jù)藥敏結(jié)果及病史特征（有無銅綠假單胞菌感染風(fēng)險等）選擇抗生素；復(fù)方異丙托溴銨溶液（勃林格翰公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20046117）0.5 mg，氧驅(qū)霧化，3次/d；布地奈德溶液（阿斯利康公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn) 字H20140475）1 mg，氧 驅(qū) 霧 化，2次/d；鹽酸氨溴索注射液（勃林格翰公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030360）30 mg，靜脈推注，2次/d；其他對癥支持治療。療程7 d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，予加味凉膈散湯劑口服，藥物組成：川大黃10 g，甘草6 g，山梔子10 g，薄荷葉6 g（后下），黃芩10 g，連翹15 g，竹葉10 g，浙貝母10 g，苦杏仁10 g，瓜蔞仁10 g，前胡10 g，玄明粉8 g（另包，沖服）。由我院中藥房煎制，每日1劑，分早晚2次飯后溫服，每次200 mL，療程7 d。

3 療效觀察

3.1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]1慢性支氣管炎療效判定標(biāo)準(zhǔn)中的證候積分表，將AECOPD主要證候咳嗽、咯痰、氣喘、肢腫等按照無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或者基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，證候積分減少＜30%。

3.2 觀察指標(biāo)

3.2.1 腹脹證候評分、便秘證候評分、腹腔內(nèi)壓 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》關(guān)于痞滿[5]88、便秘[5]131一章的疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)量化腹脹及便秘癥狀，按無、輕、中、重、極重分別計0、1、2、3、4分。使用間接測量法測量腹腔內(nèi)壓?；颊呖崭?，排凈尿液，平臥，兩手平放體側(cè)，兩腿伸直，量尺以肚臍為起止點，切面與軀干長軸垂直，統(tǒng)一于呼氣末讀數(shù)，測量腹圍，根據(jù)公式“腹圍=70.4+0.986×腹腔內(nèi)壓”計算腹腔內(nèi)壓[6]。分別于治療前后對患者腹脹、便秘證候進(jìn)行評分，并記錄腹腔內(nèi)壓。

3.2.2 炎癥指標(biāo)和免疫功能指標(biāo) 治療前后檢測患者外周血白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-4（IL-4）、白介素-8（IL-8）。CRP采用免疫比濁法，PCT采用膠乳增強免疫比濁法，由總院檢驗科完成。IL-4、IL-8采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測，使用赫澎（上海）生物科技有限公司試劑盒，由總院檢驗科按照試劑盒說明書操作完成。免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）采用單項免疫擴散法，由總院檢驗科完成。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（x-±s）表示，組間比較用成組設(shè)計 t 檢驗；計數(shù)資料用n表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者中醫(yī)證候療效比較 結(jié)果見表1。

表1 治療組與對照組中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后腹脹證候評分、便秘證候評分、腹腔內(nèi)壓比較 結(jié)果見表2。治療后2組患者腹脹、便秘證候評分均明顯低于治療前（P＜0.05，P＜0.01），治療組治療后明顯低于同期對照組（P＜0.01）；治療后治療組腹腔內(nèi)壓明顯低于治療前和對照組治療后（P＜0.01）。

表2 治療組與對照組治療前后腹脹證候評分、便秘證候評分、腹腔內(nèi)壓比較

3.4.3 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 結(jié)果見表3。2組患者 治療前 外 周血WBC、CRP、PCT、IL-4、IL-8含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組治療后顯著性低于同期對照組（P＜0.01）。

3.4.4 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 結(jié)果見表4。2組患者治療前外周血IgA、IgG、IgM含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治 療 后2組 患 者上述指標(biāo)均明顯高于治療前（P＜0.01），且治療組治療后顯著高于同期對照組（P＜0.01）。

4 討論

有研究報道，68.71%的AECOPD患者合并有便秘、腹脹等消化道癥狀[7]。便秘、腹脹會增加腹腔內(nèi)壓，進(jìn)一步影響膈肌活動及胸肺順應(yīng)性。采取潤腸通便等降低腹腔內(nèi)壓的措施，可以顯著改善COPD患者的呼吸力學(xué)指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果表明，治療組便秘、腹脹癥狀評分及腹腔內(nèi)壓均明顯低于對照組，因而更能改善患者的呼吸困難等癥狀。COPD本身就是一種以慢性氣道炎癥為主的全身炎癥疾病，急性加重多為呼吸道感染誘發(fā)，主要病原體是細(xì)菌[1]。CRP是機體感染時刺激肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白，能激活補體從而活化吞噬細(xì)胞，起到清除病原體的作用，是反映炎癥的敏感指標(biāo)[9]；PCT多于細(xì)菌感染刺激后由甲狀腺、胰腺組織的C細(xì)胞等分泌，隨感染的進(jìn)展情況而改變，能反映感染的嚴(yán)重程度[9]；WBC、CRP、PCT能反映COPD患者的感染程度，在AECOPD患者中明顯升高[9]。聯(lián)合監(jiān)測上述指標(biāo)對判斷COPD急性加重期患者是否存在細(xì)菌感染及評估感染程度具有重要意義[9]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后WBC、CRP、PCT明顯低于對照組，提示加味凉膈散更能改善AECOPD患者的感染。COPD的慢性氣道炎癥是各種炎癥因子相互作用形成的炎癥反應(yīng)，炎癥因子在COPD的發(fā)病機制中起著趨化淋巴細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞、促進(jìn)其他炎癥因子釋放的作用，急性加重時炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，IL-4、IL-8都是參與COPD炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子[2]。COPD同時也存在免疫功能紊亂，包括細(xì)胞免疫及體液免疫，不同病期的COPD患者免疫球蛋白均低于正常人，急性加重期更為明顯[3]。血清IgA、IgG、IgM能反映AECOPD患者的體液免疫功能，而且跟病情程度有相關(guān)性[3]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后IL-4、IL-8明顯下降，免疫球蛋白明顯上升，且優(yōu)于對照組，說明加味凉膈散能改善AECOPD患者的炎癥反應(yīng)和免疫功能。

表3 治療組與對照組治療前后外周血WBC、CRP、PCT、IL-4、IL-8含量比較

表4 治療組與對照組治療前后外周血IgA、IgG、IgM含量比較 單位：g/L

根據(jù)證候研究，“痰熱郁肺”是AECOPD最常見的證型（64.29%）[10]。本病病位雖以肺為主，但也涉及大腸，體現(xiàn)了“肺與大腸相表里”的理論。急性加重時痰熱郁肺，肺失宣降，熱邪灼傷腸液，容易造成腑氣不通、腸液耗傷，臨床會出現(xiàn)腹脹、便秘等消化道癥狀，因此宜采用瀉肺通腑的治法。加味凉膈散具有清熱化痰、宣肺通腑的功效，與AECOPD患者痰熱郁肺、腑氣不通的病機相合，因此本研究治療組中醫(yī)證候療效更為顯著。現(xiàn)代研究表明，凉膈散中的主要中藥大黃、黃芩、連翹等及整方具有抗細(xì)菌感染及調(diào)節(jié)炎癥因子的作用[11-14]；大黃[15]、黃芩[16]、連翹、梔子、竹葉、杏仁的活性成分具有調(diào)節(jié)免疫功能包括體液免疫的作用。

綜上，加味凉膈散可顯著改善痰熱郁肺型AECOPD患者的癥狀，降低腹腔內(nèi)壓，改善患者的感染、炎癥反應(yīng)及免疫功能，療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用及進(jìn)一步深入研究。下一步可探索凉膈散治療本病其他可能的作用機制，如對氧化應(yīng)激、細(xì)胞免疫功能以及炎癥因子調(diào)控通路的影響，以便為臨床應(yīng)用提供更為可靠的依據(jù)。