血小板功能檢測(cè)在高血壓合并急性腦梗死非溶栓患者抗栓治療中的應(yīng)用

王晶晶 王 超 劉 敏 李鵬輝 謝頌揚(yáng) 吳莉莉

1)河南省人民醫(yī)院省直第一醫(yī)院，河南 鄭州 450003 2)河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

血小板功能檢測(cè)(platelet function testing，PFT)主要是血小板聚集功能和釋放功能的檢測(cè)，血小板的聚集功能檢測(cè)是目前臨床評(píng)價(jià)血小板功能最常見的方法。血小板功能檢測(cè)的主要目的在于確定止血受損時(shí)異常出血的原因，監(jiān)測(cè)血小板聚集程度，以及預(yù)估血栓形成傾向的可能性，可用來(lái)評(píng)估抗血小板治療的效果。

急性腦梗死患者約70%合并高血壓，在給予抗血小板治療時(shí)，不同患者對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)的個(gè)體差異較大，即存在血小板反應(yīng)多樣性(variability of platelet response，VPR)。研究表明，高血小板反應(yīng)性(high platelet reactivity，HPR)可能與缺血事件的發(fā)生有關(guān)[1-2]。而低血小板反應(yīng)性(low platelet reactivity，LPR)在減輕缺血危害的同時(shí)卻增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，在血小板功能檢測(cè)的指導(dǎo)下推進(jìn)個(gè)體化抗血小板治療成為心腦血管疾病防治研究的熱點(diǎn)。

本研究旨在通過(guò)監(jiān)測(cè)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、膠原(collagen，Col)、腎上腺素(epinephrine，EPI)誘導(dǎo)的血小板最大聚集率(maximum aggregation rate，MAR)觀察不同抗血小板治療策略對(duì)高血壓合并急性腦梗死患者血小板聚集的影響，以期有效指導(dǎo)非溶栓患者的個(gè)體化抗血小板治療。

1 資料與方法

1.1一般資料選取河南省人民醫(yī)院省直第一醫(yī)院和河南省人民醫(yī)院2018-01—2019-06住院的未溶栓的確診高血壓合并急性腦梗死患者335例為研究對(duì)象。其中，男209例，年齡(66.47±15.62)歲；女126例，年齡(69.15±13.86)歲。急性腦梗死病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]；(2)初發(fā)腦梗死，急性起病6～48 h內(nèi)；(3)經(jīng)頭顱CT/MRI檢查證實(shí)為急性腦梗死。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)按《中國(guó)高血壓防治指南2018年》。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴腫瘤、嚴(yán)重心血管病、下肢動(dòng)靜脈血栓形成、肝腎疾病、感染和自身免疫病者；(2)近1個(gè)月服用過(guò)阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物者；(3)需溶栓、降纖、抗凝治療者。

1.2研究方法收集患者的年齡、性別、既往史、血壓、心率等一般資料并進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能等常規(guī)檢查，將患者隨機(jī)分為不同的抗血小板治療組，對(duì)存在阿司匹林禁忌的患者則給予替格瑞洛。A組為阿司匹林200 mg治療組(阿司匹林腸溶片200 mg，qd)，B組為阿司匹林100 mg治療組(阿司匹林腸溶片100 mg，qd)，C組為氯吡咯雷治療組(氯吡咯雷片75 mg，qd)，D組為替格瑞洛治療組(替格瑞洛片90 mg，bid)。4組基線數(shù)據(jù)如年齡、收縮壓、舒張壓、NIHSS評(píng)分等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呷朐汉? d內(nèi)(未行抗血小板治療前)及抗血小板治療7 d分別采血，使用560CA美國(guó)chrono-log血小板聚集儀采用比濁法檢測(cè)各組用藥前后的血小板聚集率，分別檢測(cè)MARAA(AA誘導(dǎo))、MARADP(ADP誘導(dǎo))、MARCol(Col誘導(dǎo))、MAREPI(EPI誘導(dǎo))。

2 結(jié)果

入選的335例高血壓合并急性腦梗死非溶栓患者中，不同治療組經(jīng)抗血小板治療7 d后，MARADP、MARAA、MARCol、MAREPI較治療前均有不同程度降低，對(duì)組內(nèi)計(jì)量資料進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同治療組抗血小板治療前后MARADP、MARAA、MARCol、MAREPI值比較Table 1 Comparison of MARADP，MARAA，MARCol，MAREPI of different treatment groups after anti-platelet

注：治療前組內(nèi)相同誘聚劑下的MAR相比，#P<0.05

對(duì)不同治療組抗血小板治療前后MARADP、MARAA、MARCol、MAREPI差值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(表2)，氯吡格雷治療組及替格瑞洛治療組MARADP差值明顯降低，與不同劑量阿司匹林治療組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，氯吡格雷治療組與替格瑞洛治療組MARADP差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同劑量阿司匹林治療組MARAA差值明顯降低，與氯吡格雷治療組及替格瑞洛治療組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿司匹林200 mg治療組與阿司匹林100 mg治療組MARAA差值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各治療組MARCol、MAREPI差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同治療組治療前后MARADP、MARAA、MARCol、MAREPI差值比較Table 2 Comparison of MARADP，MARAA，MARCol，

注：與A組比較，▲P<0.05；與B組比較，*P<0.05

3 討論

血小板在止血和動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中發(fā)揮了非常重要的作用。當(dāng)血管損傷時(shí)，血小板會(huì)迅速黏附到血管受損處或破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處，發(fā)生釋放、聚集反應(yīng)，形成由纖維蛋白固定的止血栓或凝塊，加速凝血瀑布導(dǎo)致凝血酶形成，進(jìn)一步引發(fā)血栓。抗血小板治療，是通過(guò)防止血小板發(fā)生黏附、釋放阻止血小板發(fā)生聚集反應(yīng)，從而有效抑制血小板反應(yīng)性，降低心腦血管不良事件發(fā)生率，達(dá)到預(yù)防和治療血栓的目的[5]。研究發(fā)現(xiàn)，積極應(yīng)用抗血小板藥物可降低腦卒中復(fù)發(fā)率(11%～15%)[6]。

抗血小板藥物主要包括阿司匹林(一種環(huán)氧化酶-1抑制劑)，二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑，如噻吩吡啶(氯吡格雷)和非噻吩吡啶類(替格瑞洛)，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(阿西單抗、替羅非班)以及磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫、西洛他唑)等。阿司匹林是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧酶(COX)阻斷血栓素A2(TXA2)的合成，最終發(fā)揮抗血小板、抗血栓形成的作用，在血栓相關(guān)性腦卒中的臨床實(shí)踐中具有重要作用。氯吡格雷(第二代P2Y12受體拮抗劑)可選擇性地不可逆阻斷ADP和血小板P2Y12受體結(jié)合，達(dá)到抑制血小板聚集的作用，能顯著降低急性腦梗死非溶栓患者以及急性冠脈綜合征非血運(yùn)重建患者的病死率及其他心腦血管事件的發(fā)病率。替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，能直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受體，無(wú)需代謝活化。與阿司匹林相比，尤其對(duì)高危患者，作為P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷在心腦血管事件的預(yù)防方面優(yōu)于阿司匹林，且不良反應(yīng)更少[7-9]。中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2018)也建議對(duì)不能耐受阿司匹林或有阿司匹林使用禁忌證者，考慮采用氯吡格雷和替格瑞洛[4]。

IST研究顯示，急性腦梗死后48 h內(nèi)開始應(yīng)用阿司匹林300 mg共14 d，能顯著降低隨訪期末的病死率及病殘率，減少?gòu)?fù)發(fā)，癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)僅輕度增加。而CAST試驗(yàn)中用藥方法為阿司匹林100 mg應(yīng)用28 d，能得到相同的結(jié)論。這兩個(gè)大型試驗(yàn)奠定了阿司匹林在腦梗死急性期治療的地位[10]。本研究提示，高血壓合并急性腦梗死非溶栓患者應(yīng)用較大劑量的阿司匹林能得到更好的抗血小板聚集效果。但由于擔(dān)心出血的風(fēng)險(xiǎn)以及用藥習(xí)慣等原因，臨床上似乎很少應(yīng)用大劑量，尤其是擔(dān)心大劑量、長(zhǎng)療程阿司匹林治療會(huì)增加大面積腦梗死患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)化用藥導(dǎo)致約30%的個(gè)體用藥無(wú)效而發(fā)生血栓事件，如阿司匹林用藥無(wú)效的發(fā)生率為0.4%～65%，氯吡格雷用藥無(wú)效的發(fā)生率為4%～30%，另有約10%的個(gè)體用藥出現(xiàn)出血等不良事件[11]。這種人群對(duì)抗血小板藥物治療反應(yīng)存在的較大個(gè)體差異的現(xiàn)象即血小板反應(yīng)多樣性(VPR)，曾被稱為“阿司匹林抵抗”“氯吡格雷抵抗”等。但藥物抵抗只是導(dǎo)致個(gè)體對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的原因之一，與對(duì)藥物反應(yīng)敏感的患者相比，存在抗血小板藥物抵抗的患者發(fā)生非致死性及致死性血管性事件的可能性明顯增加。血小板反應(yīng)多樣性的影響因素很多，包括基因多態(tài)性等遺傳因素和環(huán)境、共患病、年齡、體重指數(shù)、藥物相互作用、吸煙、飲食等非遺傳因素[12-13]。除阿司匹林和氯吡格雷外，新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷及替格瑞洛也存在VPR，且發(fā)生藥物反應(yīng)抵抗與其應(yīng)用劑量無(wú)明顯關(guān)系[14]。

MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)并未顯示出比單用阿司匹林或氯吡格雷有更好的預(yù)防腦卒中效果，主要終點(diǎn)無(wú)差異，且出血的風(fēng)險(xiǎn)有增加[15-17]。但CHANCE研究提示，輕型卒中/TIA患者早期短期給予氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林比單用阿司匹林可顯著降低3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%，提示此類患者癥狀發(fā)生后盡早開始雙抗治療可能獲益更大，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。MATCH、CHARISMA和SPS3研究未獲得陽(yáng)性結(jié)果的原因可能在于其入組患者均為非急性患者，且雙抗用藥時(shí)間超過(guò)1 a，而CHANCE研究均為急性期入組，且雙抗治療時(shí)間僅為3周。對(duì)于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者，中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2018)建議在發(fā)病24 h內(nèi)應(yīng)盡早啟動(dòng)阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療并維持21 d，有助于降低發(fā)病90 d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)需密切觀察[4]。

血小板最大聚集率檢測(cè)結(jié)果可用于臨床抗血小板藥物的用藥監(jiān)測(cè)。MAR檢測(cè)結(jié)果高于參考范圍上限，可能存在血栓風(fēng)險(xiǎn)；MAR低于參考范圍下限，則可能有出血風(fēng)險(xiǎn)，以此對(duì)抗血小板藥物的藥效進(jìn)行評(píng)估。用藥后一般8 h可以檢測(cè)到明顯的血小板功能下降，24 h基本可達(dá)到穩(wěn)態(tài)[19-20]。血栓或出血的發(fā)生與多種因素相關(guān)，在進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)僅采用單一誘聚劑檢測(cè)時(shí)，可能無(wú)法完整反映被測(cè)者的實(shí)際情況，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用多個(gè)誘聚劑進(jìn)行多參數(shù)檢測(cè)，并結(jié)合凝血功能檢測(cè)對(duì)結(jié)果進(jìn)行全面評(píng)估[21]。常用的血小板誘聚劑包括ADP、AA、COL、EPI等，由于抗血小板藥物的作用機(jī)制各不相同，P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、替格瑞洛等對(duì)應(yīng)的誘聚劑為ADP，阿司匹林對(duì)應(yīng)的誘聚劑為AA，磷酸二酯酶抑制劑及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對(duì)應(yīng)的誘聚劑包括以上四種。基本能滿足血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估以及抗血小板藥物藥效監(jiān)測(cè)的需要。

由于抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性的存在以及用藥選擇的不同，為了避免HPR造成的缺血事件發(fā)生以及LPR降低缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇抗血小板治療方案時(shí)必須全面評(píng)估病情及可能影響血小板功能的各種因素，權(quán)衡治療策略的療效及安全性，在治療過(guò)程中對(duì)血小板最大聚集率等血小板功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，將其作為評(píng)估患者對(duì)抗血小板治療反應(yīng)性高低及出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要手段，進(jìn)行合理化及個(gè)體化治療，以期達(dá)到最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比。