腦室周圍白質(zhì)軟化癥合并腦癱患兒的磁共振征象與智能的相關(guān)性分析

黃婷婷 張 嵐 王 飛 邢 威 吳云虎 王道清△

1)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2)鄭州市第二人民醫(yī)院，河南 鄭州 450004

腦室周圍白質(zhì)軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)是腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)的主要原因[1-2]。是CP的獨立危險因子[3]。CP導(dǎo)致兒童嚴(yán)重的肢體殘疾[4]，已成為重要的臨床和社會問題，全球CP的患病率為1‰～5‰，我國CP發(fā)病率為1.8‰～4‰[5-8]。CP不僅引起運動障礙，同時常伴有智力缺陷、癲癇、行為異常、精神障礙及視聽覺、語言障礙[9]。研究表明[10]，智能障礙不僅影響運動功能及康復(fù)治療，而且會影響患兒融入社會，影響其整個人生。已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)兒童神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)及白質(zhì)通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建會一直持續(xù)到青春期，因此發(fā)育中的大腦在損傷后的自我修復(fù)能力遠遠高于成人大腦[11]。MRI有助于早期分析腦癱病因及進行預(yù)后的判定[12-14，4]。本研究旨在對PVL合并CP患兒的顱腦磁共振征象與智能障礙進行相關(guān)性分析，以探討CP患兒顱腦結(jié)構(gòu)損傷與功能之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料連續(xù)的納入2013-10—2019-07于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的PVL合并CP患兒共45例，男27例，女18例，年齡6個月～6歲，年齡(28.24±27.14)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)常規(guī)顱腦MRI診斷為PVL[2]；(2)年齡6個月～6歲，符合腦癱診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；(3)臨床資料及磁共振圖像完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)肌肉源性疾病所導(dǎo)致的周圍性癱瘓和進行性加重的中樞性癱瘓；(2)經(jīng)相關(guān)檢查除外遺傳代謝性疾病、感染或外傷等導(dǎo)致運動障礙的疾??；(3)合并顱內(nèi)感染、出血。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，因是回顧性研究，均免除簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 檢查方法：使用飛利浦 Ingenia 3.0T磁共振掃描儀，頭顱8通道線圈。為保護患兒聽力，給予患兒3M耳塞，將患兒頭部兩側(cè)用海綿固定于線圈中。對于不能配合的患兒，口服/灌腸10%的水合氯醛(0.5 mL/kg，最大劑量為10 mL)，待熟睡后進行MR檢查。掃描序列及參數(shù)如下：T1WI(TR 2 000 ms，TE 20 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣 260×260)；軸位T2WI(TR 2 104 ms，TE 80 ms，層厚5 mm，層間隔0 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣256×256)；軸位T2FLAIR(TR11 000 ms，TE 120 ms，層厚5 mm，層間隔0 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣320×320)；矢狀位T2WI(TR 2 500 ms，TE 80 ms，層厚5 mm，層間隔0 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣384×384)。

1.2.2 MR征象的評價：參考PVL分級[16]系統(tǒng)及最新歐洲小兒腦癱監(jiān)測組織(Surveillance of Cerebral Palsy in Europe，SCPE)[17]發(fā)布的灰質(zhì)損傷分級系統(tǒng)，將MRI征象分為7個項目進行評價：白質(zhì)異常高信號，白質(zhì)體積減少，白質(zhì)囊變，側(cè)腦室擴張，側(cè)腦室壁不整，胼胝體變薄，灰質(zhì)異常高信號。

評估前，首先對參與評估的人員進行相關(guān)知識和文獻的培訓(xùn)，由1名具有8 a兒科影像診斷經(jīng)驗的高年資醫(yī)師及1名具有4 a影像診斷經(jīng)驗的低年資醫(yī)師分別對所有病例圖像進行單獨評價，對于意見不一致者，兩者通過協(xié)商確定最終結(jié)果，其最終的結(jié)果用來計算觀察者間的一致性。2周后，高年資醫(yī)師再次對所有患兒圖像進行評價，其前后兩次的評估結(jié)果用來計算觀察者內(nèi)部的一致性。評價均在同一臺工作站上完成，2 次評價均不提供受試者年齡、性別等相關(guān)臨床信息。

1.3神經(jīng)學(xué)評價在MRI 檢查前后1周內(nèi)，由2名兒科康復(fù)評估醫(yī)師分別對患兒進行粗大運動功能及Gesell智能評估。粗大運動功能分級系統(tǒng)(Gross Motor Function Classification System，GMFCS)用來評估CP的嚴(yán)重程度，參照粗大運動功能分級系統(tǒng)按照不同年齡組(<2歲、2～<4歲、4～<6歲)分為Ⅰ～Ⅴ級。智能發(fā)育采取Gesell發(fā)育量表，該測試適合于0～6歲的兒童，可客觀反映正常小兒的神經(jīng)運動和精神心理發(fā)育規(guī)律，其中包括個人～社交行為、適應(yīng)性行為、精細動作、大運動、語言 5 個項目，根據(jù)患兒的發(fā)育情況及年齡進行計算發(fā)育商(Developmental quotient，DQ)。智能發(fā)育評定標(biāo)準(zhǔn)：DQ≥85為正常，異常分為 5 級，邊緣(75～85)、輕度(56～75)、中度(41～55)、重度(25～40)、極重度(<25)。

2 結(jié)果

2.1 MR征象評價的一致性及可重復(fù)性分析高低年資醫(yī)師第1次MRI征象評估的Kappa值最小為 0.81；高年資醫(yī)師前后2次的Kappa 值最小為0.92；組內(nèi)及組間的一致性較好，說明MRI征象的可重復(fù)性較好，可以用來進行下一步分析。

2.2 CP分型與智能障礙分級的相關(guān)性分析排除7例不能確定分型的CP，納入39例患兒，結(jié)果顯示CP的分型與智能障礙具有明顯相關(guān)性(P<0.05)。見表1。

2.3 GMFCS與智能障礙分級的相關(guān)性分析結(jié)果顯示GMFCS與智能障礙呈正相關(guān)(P<0.05)，GMFCS分級越高代表CP的程度越嚴(yán)重，則智能障礙越嚴(yán)重。見表2。

2.4磁共振征象與智能障礙分級的相關(guān)性分析CP患兒MR征象中，體部白質(zhì)異常高信號，半卵圓中心白質(zhì)體積減少，中央皮質(zhì)異常高信號與智能障礙相關(guān)(P<0.05)。(見表4，圖1～3)。

圖1 痙攣型雙癱，DQ=56.1，輕度智能障礙。A(T2WI)：雙側(cè)側(cè)腦室體部旁可見斑片狀高信號病灶(白箭)；B(T2WI)：雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)損傷，白質(zhì)體積輕度減少(白箭)；C(T2FLAIR)：雙側(cè)中央皮質(zhì)信號正常(白箭)Figure 1 Spastic diplegia，DQ = 56.1，mild intellectual dysfunction.A(T2WI)：Patchy hyperintense in bilateral body part of lateral ventricles (white arrow)；B (T2WI)：The white matter in centrum semiovale injuried and white matter volume mild reduction (white arrow)；C (T2FLAIR)：Normal signal in bilateral central cortex (white arrow)

圖2 痙攣型雙癱，DQ=41.4，中度智能障礙。A(T2WI)：雙側(cè)側(cè)腦室體部旁可見彌漫高信號病灶(白箭)；B(T2WI)：雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)損傷并白質(zhì)體積顯著減少(白箭)；C(T2FLAIR)：雙側(cè)中央皮質(zhì)信號正常(白箭)Figure 2 Spastic diplegia，DQ = 41.4，moderate intellectual dysfunction.A(T2WI)：Diffuse hyperintense lesions in bilateral body part of lateral ventricles (white arrow)；B (T2WI)：The white matter in centrum semiovale injuried and white matter volume reduced significantly (white arrow)；C (T2FLAIR)：Normal signal in bilateral central cortex (white arrow)

表1 CP分型與智能障礙分級的相關(guān)性分析Table 1 Correlation analysis between CP typing and the classification of intellectual impairment

表2 GMFCS與智能的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis between GMFCS and the classification of intellectual impairment

注：GMFCS：Gross Motor Function Classification System，粗大運動功能分級系統(tǒng)

表3 臨床基線資料、磁共振征象與智能障礙分級的相關(guān)性分析Table 3 Correlation between clinical baseline data，MRI signs and classification of intellectual dysfunction

注：“—”代表無

3 討論

PVL在MRI上顯示為腦室周圍白質(zhì)區(qū)域的條帶狀T1WI中低信號，T2WI和T2Flair高信號病灶，主要由于患兒腦組織缺血缺氧及終末動脈側(cè)支循環(huán)尚未建立，引起腦組織瘢痕、膠質(zhì)增生，髓鞘化延遲和白質(zhì)液化，最終導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)壞死[18]。PVL主要引起痙攣型CP，與CP患兒的智力障礙、肢體功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，人類大腦快速動態(tài)發(fā)展的關(guān)鍵時期主要在2歲之前，尤其是生后8個月內(nèi)[20]。在此期間，大腦處于高速生長和發(fā)育的狀態(tài)，皮層增厚、樹突增多，白質(zhì)的髓鞘化范圍不斷擴大，各部分的腦功能處于不斷的協(xié)調(diào)發(fā)展之中，這一時期腦的可塑性及恢復(fù)能力較好，一些神經(jīng)細胞能代替鄰近受損細胞的功能，軸突繞道投射及樹突出現(xiàn)不尋常分叉，形成新的功能通路；同時腦的某些區(qū)域在出生以后還能再生新神經(jīng)細胞(如小腦外顆粒層)進行受損細胞的自我修復(fù)。過去CP被認(rèn)為無法治愈，但近期研究結(jié)果表明[21]，如能早期診斷、早期治療，除極嚴(yán)重者外，大部分均可正?；?。

圖3 痙攣型左側(cè)偏癱，DQ=21.4，極重度智能障礙。A(T2WI)：雙側(cè)側(cè)腦室體部旁可見彌漫高信號病灶(白箭)；B(T2WI)：右側(cè)半卵圓中心白質(zhì)幾乎消失；C(T2FLAIR)：右側(cè)中央皮質(zhì)異常條狀高信號(白箭)Figure 3 Spastic left hemiplegia，extremely severe intellectual dysfunction.A(T2WI)：Diffuse hyperintense lesions in bilateral body part of lateral ventricles (white arrow)；B (T2WI)：The white matter in right centrum semiovale area almost disappeared (white arrow)；C (T 2FLAIR)：Abnormal strip hyperintense in right central cortex (white arrow)

本研究發(fā)現(xiàn)CP的分型與智能障礙的程度呈正相關(guān)，痙攣型偏癱多為邊緣～輕度智能障礙，雙癱多為輕～中度智能障礙，而混合型及四肢癱則多為重度～極重度，與之前的研究結(jié)果一致[22]。本研究同時還發(fā)現(xiàn)CP患兒的GMFCS與智能障礙程度正相關(guān)，即CP的運動障礙程度越重，伴隨的智力問題越嚴(yán)重。

前期的研究表明[23-24，2]，CP的智能障礙程度與PVL的分級呈正相關(guān)，即分級越高，智能障礙越嚴(yán)重，但部分PVLⅠ～Ⅱ級的CP患兒也會出現(xiàn)嚴(yán)重的智力障礙，我們的研究發(fā)現(xiàn)CP患兒智能障礙不僅與PVL損傷程度相關(guān)，可能更與病變的部位有關(guān)。側(cè)腦室體部及半卵圓中心區(qū)域是PVL損傷的主要區(qū)域，當(dāng)胎兒發(fā)育到24～34周時腦室周圍白質(zhì)對缺血缺氧比較敏感[25]，如果此時發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)缺氧、感染等干擾因素時此區(qū)域最先受到攻擊，會阻斷少突膠質(zhì)細胞前體的移行過程及白質(zhì)的髓鞘化進程，導(dǎo)致神經(jīng)纖維數(shù)量減少及投射中斷，神經(jīng)連接異常和神經(jīng)信息的傳導(dǎo)通路受影響從而引起智能缺陷[26]。因此，側(cè)腦室體部白質(zhì)損傷及半卵圓中心白質(zhì)體積的減少均與智能障礙正相關(guān)；而當(dāng)胎腦發(fā)育成熟后即越接近足月時，此時出現(xiàn)大腦缺血缺氧或者比較嚴(yán)重的缺血缺氧，大腦就會廣泛的受損，波及皮層及皮層下神經(jīng)元發(fā)生變性壞死，神經(jīng)細胞數(shù)量減少[6]，對腦的進一步發(fā)育造成威脅，直接影響到發(fā)育中腦組織的功能與分化，對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[27-28]。SARAH等[29]的研究也認(rèn)為智能障礙與潛在的皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)損傷有關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。另外，之前的研究發(fā)現(xiàn)胼胝體變薄，尤其是壓部的變薄與智力低下有關(guān)，與本研究結(jié)果不一致，可能由于病例數(shù)較少的原因。

本研究為單中心、回顧性研究，樣本量偏少，目前尚處于研究初期，在今后的研究中還將納入更多病例；此外，部分腦組織精細結(jié)構(gòu)的異常在 2 歲之后MRI才有所體現(xiàn)，所以應(yīng)系統(tǒng)規(guī)范的隨訪至學(xué)齡早期甚至更長的時間，才能更為客觀地詮釋PVL合并CP患兒顱腦結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。