丹參多酚酸治療前循環(huán)急性腦梗死的療效與安全性分析

徐曉玉 王朝剛 張曉曼

鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450004

急性腦梗死是臨床常見的神經(jīng)科疾病，隨著人們生活水平的提高，致病危險因素增加，急性腦梗死發(fā)病率呈持續(xù)增長態(tài)勢[1]。該病致殘率極高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者本人和家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)[2-3]。前循環(huán)腦梗死更因其可能累及語言、運動、感覺等功能而受到重視，而與后循環(huán)血管比較，前循環(huán)腦動脈在結(jié)構(gòu)上缺少代償來源，因此前循環(huán)腦梗死在臨床上發(fā)生更多[4]，選擇安全、有效的治療藥物成為亟待解決的問題。注射用丹參多酚酸可以起到改善供血、抗氧化應(yīng)激的作用，并有神經(jīng)營養(yǎng)和保護、促進神經(jīng)再生的作用，能夠減緩腦梗死面積的擴展，改善腦梗死患者神經(jīng)功能，對急性缺血性腦卒中有效[5-7]。本次研究納入112例前循環(huán)腦梗死患者為研究對象，觀察注射用丹參多酚酸對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、殘障水平的影響，并對比不良事件發(fā)生情況，評價其治療急性腦梗死的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1研究樣本選取急性腦梗死患者112例，均為2017-01—2018-12在鄭州市第一人民醫(yī)院高級卒中中心住院的患者，所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱磁共振成像 (MRI)檢查確診為急性腦梗死，并排除出血性梗死。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80 歲；就診事件為發(fā)病4.5～72 h；NIHSS評分>6分；前循環(huán)腦梗死；不適宜或不同意行血管內(nèi)介入治療；同意接受觀察及隨訪方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：后循環(huán)梗死患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；因合并意識障礙或精神異常而不能配合查體者；近期有活動性出血史者；血液病患者或有嚴(yán)重出血傾向者；妊娠和哺乳期女性患者；有藥物過敏史而不能接受注射用丹參多酚酸治療者；不簽署觀察及隨訪知情同意書者。將研究對象按照1∶1比例隨機分配到治療組和對照組各56例。

1.2治療方法依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，所有患者接受規(guī)范的抗血小板聚集、他汀類藥物、腦保護治療及神經(jīng)康復(fù)等基礎(chǔ)治療，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，治療組加用注射用丹參多酚酸 (天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.13 g/支，產(chǎn)品批號20170103)0.13 g，用法為將0.13 g注射用丹參多酚酸溶于250 mL 0.9% 氯化鈉注射液中靜滴，1次/d；2組均以14 d為1個療程。

1.3觀察指標(biāo)比較2組患者治療前及治療14 d后NIHSS評分變化情況、治療后90 d隨訪mRS評分情況作為治療有效性評價指標(biāo)。比較2組患者接受治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)情況、治療后90 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀性缺血性腦卒中、癥狀性腦出血、心肌梗死或其他原因致死情況，以評價藥物治療安全性，嚴(yán)重不良反應(yīng)的判斷依據(jù)衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》標(biāo)準(zhǔn)判定。

2 結(jié)果

2.1研究樣本基線信息比較觀察組入組56例，其中1例因家庭原因提前出院并拒絕接受隨訪，1例中止治療轉(zhuǎn)院，最終54例接受完整治療及隨訪，年齡(58.61±12.70)歲，其中男28例，女26例；對照組入組56例，1例脫訪，最終55例接受完整治療及隨訪，年齡(59.24±11.90)歲，其中男27例，女28例。2組患者煙酒嗜好、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、既往卒中史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，入組時基線NIHSS評分、發(fā)病前mRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組治療14dNIHSS評分比較治療14 d后2組NIHSS評分均低于治療前，且治療組NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組治療后90d改良Rankin評分比較入組治療后90 d隨訪，2組mRS評分比較，治療組mRS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4安全性比較治療過程中，治療組1例出現(xiàn)一過性面部潮紅，1例出現(xiàn)一過性胸悶、心悸不適，對照組1例出現(xiàn)一過性胸悶不適，但心電圖及肌酸激酶同工酶檢查均無異常，減慢滴速后癥狀均緩解并消失，未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因藥物治療導(dǎo)致的殘障加重、住院時間延長。治療組1例因治療過程中病情有進展，復(fù)查頭部DWI掃描發(fā)現(xiàn)有HI-1型出血轉(zhuǎn)化，未終止治療方案，患者預(yù)后良好；對照組1例出現(xiàn)梗死后出血轉(zhuǎn)化。2組間不良事件發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。見表4。

表1 治療前2組基線水平一般信息比較Table 1 Comparison of baseline information between two groups

注：與對照組比較，*P>0.05

表2 治療14d后2組NIHSS評分變化情況比較Table 2 Comparison of NIHSS score between two groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 90d后2組mRS評分分布情況比較 (n)Table 3 Comparison of mRS score between two groups 90 days after treatment (n)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

急性腦梗死因其極高的發(fā)病率、病殘率及病死率而帶給患者及家屬極大的心理負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)[8]。在急性腦梗死的超早期治療措施中，搶救缺血半暗帶、盡快恢復(fù)或改善梗死區(qū)域的血液循環(huán)以減輕或避免繼發(fā)性的神經(jīng)元損傷，已成為治療共識[7]。因此，時間窗內(nèi)的重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是治療急性腦梗死的重要手段[9]，并得到越來越多的循證證據(jù)支持[7，10-12]。然而超過時間窗的患者使用rt-PA靜脈溶栓治療卻并不能有效獲益，對于超過溶栓時間窗的前循環(huán)大動脈閉塞患者，介入治療可能仍能挽救一部分腦組織[11-14]，不過手術(shù)并發(fā)癥和昂貴的費用卻也讓一部分病人望而卻步[15]。雖然有國內(nèi)外學(xué)者做過專門的經(jīng)濟學(xué)分析認(rèn)為，卒中患者如果接受積極介入治療，從長期的效價比來看是有效的、值得的[15-17]，但仍有患者不能接受介入治療。因此，尋找急性腦梗死有效且安全的藥物治療手段，成為一種切實的臨床需求。

表4 治療中及治療后90d內(nèi)2組不良事件發(fā)生情況比較 (n)Table 4 Comparison of adverse effects between two groups in during 90 days after treatment (n)

注：與對照組比較，*P>0.05

注射用丹參多酚酸包含多種丹參水溶性化合物[18]，如丹酚酸B、丹酚酸E[19]、迷迭香酸等。目前丹參制劑的提取和加工工藝不斷革新[20-23]，對其藥代動力學(xué)的研究也不斷深入[24-28]，使得多種丹酚酸成分能夠有效通過血腦屏障進入腦組織[29]，快速改善缺血腦組織灌注。

注射用丹參多酚酸能夠減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而有效保護缺血區(qū)腦組織，改善神經(jīng)功能缺損[30-31]；丹酚酸通過改善線粒體呼吸鏈功能[32]，可以實現(xiàn)明確的抗氧化作用[33]，從而減輕腦微循環(huán)缺血再灌注對神經(jīng)元的損傷[34]。在小鼠卒中模型的研究中發(fā)現(xiàn)，注射用丹參多酚酸能夠誘導(dǎo)新生血管形成[35]，促進神經(jīng)再生和功能恢復(fù)[36]；其中的丹酚酸B能夠修復(fù)血管內(nèi)膜，促進血管內(nèi)膜功能恢復(fù)[37]，還被認(rèn)為可能對糖尿病的治療有用[27-38]；迷迭香酸還有改善認(rèn)知功能的作用[28]。丹參多酚酸還有抗血小板聚集等多種藥理作用，能夠有效防止動脈血栓形成[39]，其與阿司匹林聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，并不影響阿司匹林的藥代動力學(xué)，且不增加出血風(fēng)險[40]，該藥在心腦血管病治療中的有效性和安全性已得到肯定[41]，還甚至被用于血管性認(rèn)知功能障礙的治療[28，42]。

本研究中，通過14 d的臨床用藥，注射用丹參多酚酸治療組NIHSS評分明顯較對照組改善，且隨訪90 d發(fā)現(xiàn)治療組實現(xiàn)功能獨立(mRS≤2)患者較對照組顯著增多，說明對于前循環(huán)急性腦梗死未接受溶栓治療的患者，應(yīng)用注射用丹參多酚酸能夠有效改善急性期神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后，與其他研究符合[5，30]。用藥過程中2組均有少數(shù)患者出現(xiàn)心悸、胸悶等不適，經(jīng)調(diào)節(jié)輸液速度等處理后改善，且在后續(xù)用藥中并未再次發(fā)生，提示相關(guān)不適不排除與輸液速度有關(guān)，臨床用藥時應(yīng)該結(jié)合患者個體化特點，適當(dāng)控制靜滴速度；注射用丹參多酚酸治療過程中，沒有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，且在90 d隨訪中，2組均未出現(xiàn)癥狀性腦出血或死亡的情況，2組出現(xiàn)癥狀性缺血性卒中或心肌梗死的情況并無顯著差異，提示注射用丹參多酚酸的治療有效且安全，與其他臨床觀察結(jié)果一致。

本研究也存在一定的局限性。對于臨床觀察研究來說，本研究的樣本量較小，且隨訪觀測的指標(biāo)有限，在以后的臨床觀察中，還需要繼續(xù)擴大樣本量，并結(jié)合臨床實際增加觀察指標(biāo)，設(shè)計多中心研究方案，以更好分析前循環(huán)腦梗死患者使用注射用丹參多酚酸治療的有效性及安全性。