低水平sTg與甲狀腺乳頭狀癌131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關系

武 標，徐慧琴，汪 會，張新新，譙 鳳，朱書田

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌腺惡性腫瘤，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)是其最主要的病理類型，預后一般較好[1]。PTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)分泌相對活躍。研究表明[2-4]，術后首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(pre-ablative stimulated thyroglobulin,ps-Tg) 對分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)患者131I治療后疾病緩解、復發(fā)及轉(zhuǎn)移有一定的預測作用。但目前無論是美國甲狀腺協(xié)會(American thyroid association,ATA)指南，還是國內(nèi)指南，關于低水平ps-Tg預測PTC患者術后131I治療后轉(zhuǎn)歸情況的界值點均未確定。該研究將評估低水平ps-Tg(<10 μg/L)的PTC 術后患者131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸并探討ps-Tg水平與臨床轉(zhuǎn)歸的關系。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集2015年10月～2018年9月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科住院治療的PTC術后患者資料，均首次131I清甲治療并規(guī)律隨訪，剔除隨訪信息不全及失訪者，最終98例患者納入研究。其中，男性35例，女性63例，年齡18～69(43.35±11.06)歲。選取標準：①病理證實為PTC；②行雙側(cè)甲狀腺切除(全切、次全切)+ 頸部淋巴結清掃；③ps-Tg<10 μg/L且促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)≥30 mIU/L；④無遠處轉(zhuǎn)移。排除標準：甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)≥1.15×105IU/L或未檢測TgAb的患者。

1.2 方法PTC術后患者低碘飲食，停服左甲狀腺素鈉片2～3周，入院首次清甲治療當天空腹，行血清Tg、TgAb、TSH等檢測，并行雙側(cè)甲狀腺床、頸部(包括中央?yún)^(qū)與側(cè)頸部)及鎖骨上淋巴結超聲、頭頸胸部CT平掃、甲狀腺攝碘率等輔助檢查。131I治療第5天行131I全身顯像(131I -whole body scan,131I-WBS)(必要時加做局部SPECT/CT斷層掃描)。血清Tg、TgAb、TSH的測定采用電化學免疫分析法(cobas e602型全自動電化學分析儀，美國羅氏公司)。Tg檢測范圍：3.5～77 μg/L；TgAb檢測范圍：0～1.15×105IU/L；TSH檢測范圍：0.27～4.20 mIU/L。頸部超聲檢查儀器采用國產(chǎn)(深圳邁瑞)Resona-7，探頭頻率5～14 MHz。頭頸胸部CT平掃及131I-WBS顯像采用 Simens Symbia SPECT/CT(德國西門子公司)。

1.3 療效評估納入本研究的患者首次131I 治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間20.5個月 ( 6～42個月)。根據(jù)2015版ATA指南[5]，臨床轉(zhuǎn)歸有4類：①滿意(ER)：抑制性Tg <0.2 μg/L或刺激性Tg <1.0 μg/L，影像學檢查未見異常。②不確切(IDR)：抑制性Tg <1.0 μg/L或刺激性Tg <10 μg/L；TgAb水平未見升高；無影像學證據(jù)表明疾病存在；131I治療后全身顯像頸部見輕度聚碘。③血清學欠佳(BIR)：抑制性Tg >1.0 μg/L，刺激性Tg >10 μg/L或TgAb水平持續(xù)升高，影像學檢查陰性。④影像學欠佳(SIR)：血清Tg、TgAb水平正?；虍惓＃跋駥W提示疾病復發(fā)或持續(xù)存在。本研究將BIR與SIR歸為預后欠佳(IR)。

表1 3組患者131I治療反應與臨床病理特征的關系[n(%)]

2 結果

2.1131I治療反應與臨床病理特征的關系3組患者在年齡(F= 1.920，P=0.152)、性別(χ2=0.705，P=0.784)、頸部超聲(χ2=1.196，P=0.750)、復發(fā)危險分層(H=4.961，P=0.084)、病灶數(shù)目(χ2=2.021，P=0.363)、頸部淋巴結轉(zhuǎn)移(χ2=0.873，P=0.768)及病灶大小(H=3.391，P=0.183)方面差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 3組患者間ps-Tg水平比較3組患者在ps-Tg(P<0.001)方面總體差異有統(tǒng)計學意義，組間兩兩比較得知，ER組與IDR組(調(diào)整后P=0.001)、ER組與IR組(調(diào)整后P=0.015)在ps-Tg方面差異有統(tǒng)計學意義，而IDR組與IR組(調(diào)整后P=0.869)在ps-Tg方面差異不明顯。見表2。

表2 ER、IDR及IR 3組患者ps-Tg水平比較[M(P25，P75)]

與ER組比較：*P<0.01，#P<0.05；與IDR組比較：▲P>0.05

2.3 ROC曲線分析根據(jù)131I初始治療后療效將ER、IDR及IR 3組98例患者進一步分2組，即ER組73例、非ER組25例。初步統(tǒng)計，非ER 組ps-Tg中位水平6.60 μg/L(4.14,7.80)明顯高于ER組ps-Tg中位水平 5.10 μg/L(2.40,7.10)(U=407.000，P<0.001)。建立ps-Tg水平與ER關系的ROC曲線，曲線下面積為0.777(95%CI：0.681～0.873，圖1)，ER組ps-Tg的最佳診斷界值點(diagnostic critical point，DCP)為1.95 μg/L，約登指數(shù)最大為0.499，靈敏度為80.00%，特異度為70.00%，準確性為72.40%， 陽性預測值為47.60%，陰性預測值為91.10%。

深度分析顯示(表3),PTC患者術后131I初始治療中位隨訪20.5個月后，在ps-Tg≤1.95 μg/L的患者中，有91.10%達ER，8.90%達IDR，無1例出現(xiàn)IR；而在1.95 μg/L

3 討論

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，且女性高于男性，疾病相關死亡率較低，但復發(fā)率可達30%，甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。由于頸部解剖結構復雜，PTC術后往往會殘留一些功能性淋巴結和少許甲狀腺組織，為今后腫瘤復發(fā)埋下隱患。因此，PTC預后監(jiān)測是臨床工作的重點[6]。Tg主要來源于甲狀腺濾泡上皮細胞，屬于一種特異性蛋白。既往報道[7-8]，Tg是分化型甲狀腺癌患者131I治療后遠期隨訪的敏感指標。ps-Tg近期也受到一些學者關注，相關研究發(fā)現(xiàn)[9-11]，ps-Tg水平與DTC術后腫瘤殘存情況、131I初始治療后疾病緩解、持續(xù)及復發(fā)相關。由于ps-Tg易受到術后殘余甲狀腺組織、血清TgAb等因素影響，準確預測131I初始治療后無病生存狀態(tài)ps-Tg界值點仍是一個爭論的話題。Lee et al[12]認為，ps-Tg 以2 μg/L為界值點，預測DTC患者無病生存狀態(tài)，陰性預測值可達94.9%；Diaz et al[13]研究表明，10 μg/L可作為ps-Tg預測低中危復發(fā)風險的DTC患者131I治療后無病生存狀態(tài)的界值點，其陰性預測值高達99%；國內(nèi)劉新峰 等[14]發(fā)現(xiàn)，ps-Tg <10 μg/L的DTC患者中也存在一些高危復發(fā)風險者，將該部分患者也納入研究，得出2.35 ng/ml為ps-Tg 界值點時，有92.11%的患者在131I初始治療后達到臨床治愈。

圖1 PTC患者術后ps-Tg界值的ROC曲線

表3 以1. 95 μg/L為ps-Tg界值點，中位隨訪

圖2 38歲女性患者ps-Tg值為2.70 μg/L，頸部淋巴結轉(zhuǎn)移灶的全身碘掃及局部斷層融合顯像

本研究選取98例ps-Tg <10 μg/L 低中高危PTC患者，131I初始治療后隨訪6～42個月。初步發(fā)現(xiàn)，術后ps-Tg水平與131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸存在一定的關系。隨后，本研究為了探討ps-Tg與131I治療后療效關系，制定了ps-Tg與ER組之間關系的ROC曲線，得出131I治療后無病生存界值點為1.95 μg/L，此研究結果非常接近Lee et al[12]的2 μg/L。該界值對ER預測的準確性為72.45%，明顯高于劉新峰 等[14]的59.88%，可能與本研究隨訪時間較長有關；但陰性預測值為91.10%，稍偏低，筆者認為差別可能在于：①本研究ER組嚴格遵守2015版ATA指南[5]：抑制性Tg<0.2 μg/L或刺激性Tg<1.0 μg/L，影像學無明顯異常，而以往研究參照了Tuttle et al[15]2009版ATA指南；②檢測方法的差異導致131I治療后隨訪指標檢測值的不同；③納入的樣本量相對較少。

本研究還提示，對于ps-Tg ≤1.95 μg/L的絕大部分患者(91.10%)在131I初始治療后療效滿意，且該部分患者病情一直處于陰性狀態(tài)。臨床上，這類患者可適當延長隨訪周期，避免過度就醫(yī)。而在1.95 μg/L

綜上所述，本文是關于ps-Tg 水平預測DTC患者131I初步治療后臨床轉(zhuǎn)歸界值的多中心、積累性研究。對于低水平(ps-Tg <10μg/L)的PTC術后患者，ps-Tg 水平對131I初步治療后臨床轉(zhuǎn)歸有一定的預測價值，絕大部分 ps-Tg≤1.95 μg/L的患者在131I治療后療效滿意且病情穩(wěn)定。本研究也存在一些不足：①本文為回顧性分析，部分數(shù)據(jù)可能存在細微偏差；②本研究小部分患者隨訪時間較短；③本研究病例數(shù)尚有限。因此，課題組后續(xù)將增大樣本量并遠期隨訪。