以反復(fù)咯血為首發(fā)表現(xiàn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡并抗磷脂綜合征一例

王娟娟，施宏瑩，陳真

作者單位：362000 福建泉州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

以咯血為首發(fā)表現(xiàn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)并不多見，同時(shí)并發(fā)抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)者更少。除了容易誤診、漏診以外，該病在臨床中常面臨諸多的矛盾，尤其以免疫抑制與感染、血栓與出血的矛盾更為突出，且常出現(xiàn)病情反復(fù)，治療相對困難。現(xiàn)將一例以反復(fù)咯血為首發(fā)表現(xiàn)的SLE并APS報(bào)道如下。

1 病例資料

圖 1 肺部CT可見雙肺彌漫磨玻璃影樣改變

患者，女，60歲，以“反復(fù)咯血1年，再發(fā) 2 d”為主訴于2019年5月30日收住福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院。入院前1年開始出現(xiàn)反復(fù)咯血，表現(xiàn)為鮮紅色血痰，每天約10余次，每次約5 mL左右，伴咳嗽、咳痰，伴氣促，無發(fā)熱、泡沫尿，求診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予抗感染治療(具體診治不詳)。2周后癥狀無明顯改善，癥狀反復(fù)持續(xù)2個(gè)月，咯血量及次數(shù)逐步增多，求診某三甲醫(yī)院呼吸科，查“血紅蛋白(hemoglobin,HB)由95 g/L→59 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例(Ret)4.3%，血小板(PLT)正常，抗核抗體(antinu-clear antibody,ANA)、抗可溶性抗原(extractable nuclear omtigen, ENA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)、抗髓過氧化物酶抗體(anti-myeloperoxidase anti-body, MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗體(antiprotease 3 antibody, PR3-ANCA)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸抗體(CCP),抗腎小球基底膜抗體均正常，B型鈉尿肽(BNP)正常，尿蛋白陰性”，肺部CT示“雙肺多發(fā)炎癥伴支氣管炎，雙肺間質(zhì)改變”，予以“美羅培南、替加環(huán)素”抗感染治療3周，“丙種球蛋白”沖擊5 d后癥狀好轉(zhuǎn)，HB上升至86 g/L，肺部CT較前吸收出院。出院后仍間斷有咯血痰，伴氣促，出院后末梢血氧波動(dòng)于80%左右，間斷有咯血，經(jīng)加用“丙球2.5 g/周、胸腺肽1.5 mg q3d”后持續(xù)3個(gè)月未再出現(xiàn)咯血，氣促好轉(zhuǎn)。入住本院前1月余出現(xiàn)咳嗽、咳白色黏痰，氣喘，爬2層樓感喘息，無發(fā)熱，求診本院心內(nèi)科，查ANA 1∶1 000斑點(diǎn)型陽性，抗ENA陰性，狼瘡抗凝物陽性，Coombs試驗(yàn)+++，補(bǔ)體C3 0.5 g/L，補(bǔ)體C4 0.077 g/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)130 mm/H，HB 55 g/L，尿蛋白陰性，肺部CT提示雙下肺、左肺舌段炎癥，請免疫科會(huì)診后考慮“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予甲潑尼龍60 mg qd抑制免疫，輔以抗感染、抗心衰、利尿等處理后癥狀無明顯改善；2 d前再次出現(xiàn)咯鮮紅色血痰3口，每口約5 mL，遂至本院風(fēng)濕免疫科就診。既往“糖尿病”病史10余年，“冠心病急性ST段抬高型下壁心肌梗死右冠支架植入術(shù)”后1年，目前使用氯吡格雷(泰嘉)25 mg bid。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏60次/min，呼吸25次/min，血壓120/80 mmHg，指氧飽和度98%，神志清楚，貧血面容，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心率60次/min，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音粗，可聞及散在的小水泡音及哮鳴音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，雙下肢無浮腫。輔助檢查：ANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗腎小球基底膜抗體、抗心磷脂抗體(ACL)、β2-糖蛋白抗體(β2-GPI)均陰性，ESR 130 mm/H，C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)正常，肌鈣蛋白、B型鈉尿肽(BNP)正常;生化：白蛋白(ALB)30 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)正常；尿常規(guī)未見異常。血?dú)夥治觯貉醴謮?0 mmHg。腫瘤標(biāo)志物正常；乙肝表面抗原、HIV抗體、梅毒特異抗體陰性；T-spot、PPD試驗(yàn)陰性。心臟彩超：左心增大伴左心功能不全(EF45%)。復(fù)查肺部CT：雙肺新發(fā)彌漫分布片狀、斑片狀磨玻璃影(圖1)；肺動(dòng)脈CTA未見明顯栓塞。痰病原學(xué)檢查未檢出異常。治療經(jīng)過：患者拒絕行氣管鏡檢查，結(jié)合患者ANA高滴度陽性，補(bǔ)體低下，Coombs3+，狼瘡抗凝物陽性，復(fù)查的肺部CT及多次請呼吸科協(xié)助診治，考慮“系統(tǒng)性紅斑狼瘡并肺泡出血”，停用氯吡格雷，加用甲潑尼龍80 mg qd、羥氯喹(紛樂)0.2 bid抑制免疫輔以丙種球蛋白20 g qd沖擊5 d、頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療后患者未再出現(xiàn)咯血，HB上升至90 g/L，肺部CT吸收好轉(zhuǎn)，經(jīng)治療2周好轉(zhuǎn)后出院。出院后激素量為潑尼松40 mg 早，25 mg中，同時(shí)予以恢復(fù)氯吡格雷25 mg bid抗血小板。出院后4 d患者出現(xiàn)左下肢腫痛，患者訴在家中常間斷鍛煉，否認(rèn)長期臥床，完善下肢靜脈彩超示,左側(cè)股淺靜脈下段、腘靜脈血栓形成，血漿D二聚體3.74 μg/mL；患者狼瘡抗凝物陽性、PLT減少、靜脈血栓形成，考慮“SLE并發(fā)APS”，加用低分子肝素鈉抗凝。5 d后復(fù)查彩超提示左側(cè)髂總靜脈至脛后靜脈上段及股深靜脈起始段、大隱靜脈起始段、小隱靜脈起始段血栓形成，較前進(jìn)展，改口服利伐沙班抗凝。1周后患者再次出現(xiàn)咯血2口，每口約5 mL，稍氣促，無明顯發(fā)熱、咳嗽、咳痰等，復(fù)查HB降至70 g/L，PLT下降至84×109/L，肺部CT再次回報(bào)雙肺彌漫性磨玻璃影樣變化，考慮“肺泡出血”再發(fā)，停用抗凝、抗血小板治療，激素再次加量至甲潑尼龍80 mg qd，同時(shí)加用環(huán)磷酰胺0.4 q2w抑制免疫治療10 d后患者未再咯血，HB上升至92 g/L，PLT上升至102×109/L，但左下肢腫脹較前加重，再次加用低分子肝素鈉 5 000 IU皮下注射 q12h抗凝，拜阿司匹林抗血小板；規(guī)律門診隨訪1個(gè)月，甲潑尼龍減至24 mg qd，期間用環(huán)磷酰胺0.4 q2w，因患者家屬拒絕使用華法林過渡，故期間均予以低分子肝素鈉5 000 IU皮下注射q12h抗凝，患者未再咯血，左下肢靜脈血栓完全吸收，HB及PLT均穩(wěn)定，但復(fù)查肺部CT見雙肺散在結(jié)節(jié)形成(圖2)，考慮霉菌感染可能，患者拒絕進(jìn)一步檢查明確，停用環(huán)磷酰胺，甲潑尼龍減量至20 mg qd，加用伏立康唑抗霉菌治療中。

圖 2 肺部CT可見結(jié)節(jié)形成

2 討論

結(jié)締組織病(connective disease,CTD)患者常以肺部疾病作為首發(fā)。以彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)作為首發(fā)表現(xiàn)者，要注意有無CTD。臨床醫(yī)生應(yīng)注意不明原因DAH的患者，即使在發(fā)病當(dāng)時(shí)除了DAH之外沒有其他CTD的表現(xiàn)、并且ANA陰性，也需要在之后的隨訪過程中監(jiān)測ANA的變化，以及有無其他CTD的表現(xiàn)出現(xiàn)。

國內(nèi)有不少報(bào)道SLE并發(fā)DAH的案例，但未見有報(bào)道APS并發(fā)DAH。Cervera等[1]曾對1 000例APS患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示DAH、ARDS、肺栓塞合起來的發(fā)病率0.7%；Yachoui等[2]對482例APS進(jìn)行長達(dá)16年的跟蹤，發(fā)現(xiàn)DAH的發(fā)生率為2%。雖然APS的典型病理表現(xiàn)是血管栓塞，但有研究顯示，半數(shù)APS并發(fā)DAH且行肺活檢的患者病理可見毛細(xì)血管炎改變，少見血栓形成[3]，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DAH是APS的非栓塞表現(xiàn)，其主要病理變化是毛細(xì)血管炎，這與SLE所致的DAH是類似的，因此二者在針對單純DAH的治療上沒有很大的差異。但是APS容易出現(xiàn)栓塞，需要抗凝治療，而并發(fā)DAH時(shí)，治療上就存在矛盾。如本文患者，多次肺泡出血，期間又夾雜著血栓形成。對于APS并發(fā)DAH，目前多建議急性期停用抗凝治療，血止后根據(jù)情況決定調(diào)整，但如果同時(shí)存在肺栓塞或重要器官的栓塞就要多學(xué)科評估抗凝的使用時(shí)機(jī)和使用劑量。該患者改用利伐沙班為低分子肝素抗凝后血栓才逐步消退；新型口服抗凝劑在此類患者的療效目前并不確切，仍建議優(yōu)先選擇低分子肝素及華法林。

激素可以使大部分的病例得到緩解，但半數(shù)患者現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要使用免疫抑制劑，其中環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗緩解率最高，達(dá)到50%[4]；本患者即多次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，經(jīng)加用環(huán)磷酰胺后有所控制，但最后出現(xiàn)了肺部霉菌感染；免疫抑制與感染是此類患者治療的最大困難所在。國外也有學(xué)者建議免疫抑制劑首選嗎替麥考酚酯聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗，尤其是有血液系統(tǒng)表現(xiàn)或微血栓表現(xiàn)的患者，比如網(wǎng)狀青斑、血小板減少或嚴(yán)重出血；而不將環(huán)磷酰胺作為首選，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)太多[5]；后續(xù)治療沒有相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持，一般如果緩解就停用利妥昔單抗，如果在使用嗎替麥考酚酯及利妥昔單抗情況下仍復(fù)發(fā)的話，則每1到3個(gè)月使用丙球2 g/kg(分4～5 d)；此外建議加用羥氯喹和他汀類藥物，因?yàn)橛袦p少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及減低前炎癥因子、前血栓形成因子的作用。

本文患者拒絕行肺泡灌洗及肺活檢，未能獲得肺部的病理標(biāo)本；其在歷經(jīng)1年反復(fù)咯血后才出現(xiàn)抗體陽性，最后確診SLE并APS，在經(jīng)過積極的干預(yù)治療后，仍多次復(fù)發(fā)，加用免疫抑制劑控制原發(fā)病后又出現(xiàn)真菌感染；并發(fā)DAH的SLE并APS目前在診斷和治療上仍充滿挑戰(zhàn)。