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    托法替布治療白塞病心臟大血管受累的療效及安全性

    2020-06-11 07:31:52劉金晶孫鹿希侯云霞李璐李菁田新平鄭文潔
    關(guān)鍵詞:白塞病瓣膜主動脈

    劉金晶,孫鹿希,侯云霞,李璐,李菁,田新平,鄭文潔

    白塞病(Beh?et’ disease,BD)是一種以血管炎為基本病理表現(xiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、多系統(tǒng)疾病,具有復(fù)雜的遺傳背景,導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的促炎性激活[1]。臨床以反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要特征,并可累及關(guān)節(jié)、血管、消化道、神經(jīng)等多系統(tǒng)[2]。存在大血管病變的病例稱為血管白塞病,發(fā)生率約為7.7%[3],并已納入2013年BD國際分類標(biāo)準(zhǔn)。白塞病血管受累的機(jī)制尚未完全闡明,主要包括中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、高凝狀態(tài)[4]。治療方案包括傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,及TNFα單抗等[5-6]。

    隨著自身免疫和自身炎癥性疾病研究的進(jìn)一步深入,靶向細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的治療方案成為難治性病例的新選擇,其中用Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑靶向細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)代表了重大的治療進(jìn)展[7]。托法替布(tofacitinib, TOF)是最早上市的小分子JAK抑制劑,本研究首次總結(jié)5例TOF治療難治性血管白塞病患者的臨床資料,為JAK抑制劑治療重癥/難治性血管白塞病提供一定的臨床依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    回顧性分析2018年5月至2020年2月在北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科接受TOF治療的5例重癥/難治性心臟大血管受累白塞病患者臨床資料。患者均符合2014年白塞病國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],大血管病變的診斷基于臨床評估和影像學(xué)成像結(jié)果,包括多普勒超聲、計算機(jī)斷層掃描血管造影和/或磁共振血管造影。收集患者年齡、性別、白塞病病程、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查(ESR、hsCRP)、TOF使用前后激素和免疫抑制劑使用種類和劑量。

    1.2 治療方案

    TOF 5 mg每日2次口服,治療開始時延續(xù)原糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑方案,治療過程中依據(jù)病情調(diào)整激素劑量、免疫抑制劑種類和劑量。

    1.3 療效評估

    評估臨床癥狀、血清炎癥指標(biāo)(ESR和hsCRP)改善,及激素和免疫抑制劑的減量效應(yīng)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

    數(shù)據(jù)資料采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以率表示,符合正態(tài)分布的計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(M)及四分位間距表示。組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    5例患者,男性3例,女性2例;年齡(42.8±13.0)歲;中位病程72(60, 264)月。其中4例患者因心臟或大血管病變診斷白塞病,僅1例在大血管病變前得以診斷和治療,確診白塞病至開始應(yīng)用TOF治療的中位時間53(32, 60)月。1例患者診斷潛伏期結(jié)核(T-SPOT-TB陽性,胸片無活動性結(jié)核感染),同時伴肝炎病毒表面抗原陽性,HBV-DNA 2.59×103/μL,肝功檢測無活動性肝炎,遂抗結(jié)核及抗乙肝病毒治療3個月后開始TOF治療;其余4例患者均無潛伏性結(jié)核感染或活動性肝炎證據(jù)。

    2.2 大血管/心臟受累情況

    3例表現(xiàn)為多發(fā)動脈受累,均有多發(fā)動脈狹窄和閉塞,2例同時存在腹主動脈假性瘤。1例并發(fā)靜脈血栓,除多發(fā)動脈狹窄和閉塞外,并發(fā)雙側(cè)股淺靜脈血栓,右肺動脈主干狹窄和遠(yuǎn)端閉塞。

    2例以升主動脈及主動脈根部擴(kuò)張導(dǎo)致的重度主動脈瓣關(guān)閉不全為重要臨床表現(xiàn),1例并發(fā)左冠竇瘤和左冠瓣穿孔,均進(jìn)行手術(shù)治療,且術(shù)后在免疫抑制條件下病情持續(xù)進(jìn)展(表1)。

    2.3 其他系統(tǒng)受累情況

    5例口腔潰瘍,2例生殖器潰瘍,2例皮膚受累,1例關(guān)節(jié)炎。除心臟大血管受累外,5例患者均無眼、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器受累。

    2.4 治療

    2.4.1 既往治療:使用TOF前,5例患者均采用激素聯(lián)合多種免疫抑制劑治療。激素初始劑量為潑尼松0.8~1 mg/(kg·d),免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑種類為2~4種,其中3例4聯(lián),均聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX 25~100 mg/d),其余為硫唑嘌呤(azathioprine, AZA 100 mg/d),來氟米特(leflunomide, LEF 10 mg/d),沙利度胺(thalidomide, THD 12.5~50 mg/d),秋水仙堿(colchic-ine, COL 0.5~1.0 mg/d),環(huán)孢素A(cyclosporine A, CsA 25~50 mg/d),和嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF 0.5 g/d);2例2聯(lián),分別為CTX聯(lián)合LEF或雷公藤多苷(tripterygium glycosides,T Ⅱ 40 mg/d)。1例曾使用托珠單抗8 mg/kg 4次,后因經(jīng)濟(jì)原因停用。

    2.4.2 手術(shù)史及并發(fā)癥:5例患者均有血管介入/心臟瓣膜手術(shù)史,共計10人次,術(shù)后并發(fā)癥4人次, 3例有多次手術(shù)史。大血管受累的3例接受以下術(shù)式:腹主動脈腔內(nèi)隔絕術(shù)或支架術(shù),腸系膜上動脈復(fù)通支架術(shù)和支架內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù),股動脈球囊擴(kuò)張術(shù)和栓子抽吸術(shù)。 心臟受累的2例患者接受的術(shù)式包括:主動脈瓣、二三尖瓣成形術(shù)1例,主動脈左冠竇瘤修補(bǔ)術(shù),主動脈瓣置換術(shù)1例(表1)。

    2.5 TOF應(yīng)用指征

    2.5.1 大血管受累病例:在強(qiáng)化的激素聯(lián)合多種免疫抑制劑治療下,3例患者均出現(xiàn)新的血管狹窄、閉塞。其中例1 進(jìn)展性多發(fā)動脈狹窄、閉塞、動脈瘤,腹主動脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)后,經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種免疫抑制劑(CTX、LEF、AZA)及短期托珠單抗,病情一度穩(wěn)定后新發(fā)雙腎動脈狹窄(伴頑固性高血壓)及右鎖骨下動脈近段重度狹窄,伴盆腔小腸管壁增厚強(qiáng)化,炎癥指標(biāo)持續(xù)較高,手術(shù)難度高。例2歷經(jīng)3次手術(shù),強(qiáng)化治療下出現(xiàn)腸系膜上動脈復(fù)通支架術(shù)后再發(fā)狹窄。 例3持續(xù)進(jìn)展性多發(fā)動脈狹窄閉塞并發(fā)靜脈血栓、肺血管受累,強(qiáng)化治療下出現(xiàn)新發(fā)股動脈閉塞。

    2.5.2 心臟瓣膜受累病例:例4經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療,心臟瓣膜手術(shù)后出現(xiàn)瓣周漏, 進(jìn)行性升主動脈擴(kuò)張、主動脈根部增寬,重度主動脈瓣關(guān)閉不全,伴炎癥指標(biāo)升高,肝、腎功能損傷,心功能不全,同時合并潛伏性結(jié)核感染和HBsAg陽性。例5 歷經(jīng)兩次心臟瓣膜手術(shù),術(shù)后低熱伴炎癥指標(biāo)明顯升高。

    2.6 TOF療效

    4例患者應(yīng)用TOF 5 mg每日2次,例4因肝腎功能不全起始劑量為5 mg每日1次。聯(lián)合潑尼松和原有免疫抑制劑治療(10.6±7.7)月, 所有患者的臨床癥狀和血清炎癥標(biāo)志物(ESR和hsCRP)都有所改善,無新發(fā)血管病變。主動脈和瓣膜受累的2例患者病情平穩(wěn),例4較前相比各瓣膜反流均減輕,心功能改善(NYHA心功能Ⅱ級),擬近期手術(shù);例5于換瓣術(shù)后半年復(fù)查左心大小和收縮功能恢復(fù)正常,無并發(fā)癥。5例患者在隨訪期內(nèi)均未進(jìn)行手術(shù)。炎癥指標(biāo)均顯著下降,ESR由21(7,101)mm/h降至5(1,11)mm/h (P=0.028),hsCRP由 21(1.24,67)mg/L降至0.5(0.32,1.3)mg/L(P=0.018)(圖1、2)。

    表1 大血管/心臟受累白塞病患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of BD patients with large vessel/ cardiac involvement

    GCS:糖皮質(zhì)激素;CTX:環(huán)磷酰胺;AZA:硫唑嘌呤;LEF:來氟米特;THD:沙利度胺;CSA:環(huán)孢素A;MMF 嗎替麥考酚酯;T2雷公藤;COL:秋水仙堿;TCZ:托珠單抗;TOF:托法替布;*TOF起始劑量5 mg 2次/d,其中例4因肝腎功能不全,以5 mg/d起始,并逐漸減量至5 mg/3 d

    圖 1 TOF治療后ESR隨時間的變化Fig 1 ESR changes over time during tofacitinib treatmentESR:紅細(xì)胞沉降率)

    圖 2 TOF治療后hsCRP隨時間的變化 Fig 2 hsCRP changes over time during tofacitinib treatmenthsCRP:超敏C反應(yīng)蛋白

    2.7 不良反應(yīng)

    無明顯肝腎損傷和血脂升高,無嚴(yán)重感染發(fā)生。

    2.8 隨訪

    5例患者隨訪(10.6±7.7)個月,均維持使用TOF,潑尼松劑量由8.5(5~10)mg/d減至6.5(2.5~10)mg/d;環(huán)磷酰胺均得以減量,其中例5停用環(huán)磷酰胺7個月;除隨訪時間最短(4個月)的例3外,TOF均由5~10 mg/d減量至1.7~5 mg/d。

    3 討論

    本研究5例心臟大血管白塞病患者,均在大劑量激素聯(lián)合多種免疫抑制劑規(guī)范治療條件下,病情進(jìn)展,術(shù)后復(fù)發(fā),或ESR和hsCRP反復(fù)升高,為快速控制病情,改善預(yù)后而接受TOF治療。聯(lián)合應(yīng)用TOF后,血管病變得以有效控制,ESR和hsCRP下降,激素用量減少,手術(shù)患者術(shù)后未發(fā)生并發(fā)癥。

    目前白塞病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,作為一種系統(tǒng)性多血管炎,血管受累為其重要且難治的臨床表現(xiàn)。我國白塞病血管受累特點(diǎn)為青壯年男性多見,病變往往多發(fā)、易復(fù)發(fā)。靜脈受累多于動脈受累,可同時發(fā)生動、靜脈病變;靜脈受累以血栓多見,動脈受累主要表現(xiàn)為動脈擴(kuò)張、動脈瘤、動脈狹窄和閉塞,伴血栓形成等,動脈瘤破裂可危及生命,也是 BD 患者主要死因[9];肺血管受累病死率高達(dá) 25%;出現(xiàn)主動脈受累者可并發(fā)心臟瓣膜病,甚至多次換瓣術(shù)后瓣周漏、瓣膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥,危及生命[9-11]。傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療能減少血管炎癥反應(yīng),減少血栓復(fù)發(fā),提高動脈病變緩解率。但臨床上不乏嚴(yán)重血管白塞病患者,對傳統(tǒng)激素和免疫抑制治療效果不佳,或不能耐受。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2018年最新白塞綜合征臨床管理指南[12]推薦應(yīng)用TNFα單抗治療重要臟器受累的白塞病,在實(shí)際工作中,筆者遇到由于心功能衰竭、潛伏性結(jié)核感染或經(jīng)濟(jì)條件限制等因素導(dǎo)致不能使用TNFα單抗的病例,以及治療失敗的病例。

    已知血管白塞病發(fā)病與中性粒細(xì)胞活化[13]、內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]、高凝狀態(tài)和炎性因子過量表達(dá)[15-16]相關(guān)。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn),BD患者Th17相關(guān)基因和I型干擾素誘導(dǎo)型基因上調(diào),Th17極化,并確定了與血管白塞病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因類別(血管損傷,凝血和炎癥),基因表達(dá)富集分析發(fā)現(xiàn),除T、B細(xì)胞活化途徑外,I型干擾素、JAK/STAT和TLR途徑均活化[17]。JAK是JAK/STAT途徑的主要發(fā)起者,在效應(yīng)分子(細(xì)胞因子,干擾素,生長因子等)與I型和II型細(xì)胞因子超家族受體結(jié)合后,Janus激酶家族(JAK1-3,TYK2)被激活,并通過自身和其他分子(包括STATs)的磷酸化,介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[18]。JAK和STAT基因突變會引起許多免疫缺陷綜合征,這些基因的多態(tài)性與自身免疫性疾病有關(guān)[19]。用JAK抑制劑(Jakinibs)靶向細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)成為重大的新治療進(jìn)展[7]。

    TOF抑制JAK3和JAK1,對JAK2抑制程度較小,可同時抑制先天免疫和獲得性免疫,在動物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中,TOF抑制依賴IL-4的Th2細(xì)胞分化,干擾Th17細(xì)胞分化,阻止STAT1的激活,T-bet的誘導(dǎo)以及Th1細(xì)胞的生成[20]。TOF已獲批準(zhǔn)用于臨床的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎[21]。已發(fā)表的風(fēng)濕病治療研究包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎,正在進(jìn)行藥物臨床研究的疾病如強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、克羅恩病、ANCA相關(guān)性血管炎、結(jié)節(jié)病等[7,22]。

    炎癥反應(yīng)是血管白塞病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié),本研究5例患者因臟器損傷或炎癥指標(biāo)未控制,使用TOF,隨訪中炎癥指標(biāo)顯著下降,均未出現(xiàn)大血管/瓣膜病變加重。炎癥未控制狀態(tài)下,血管白塞病術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高,可引起移植物閉塞、吻合血管瘤形成和瓣周漏等[23-24]。本研究2例主動脈瓣和瓣膜受累的患者病情穩(wěn)定,1例心功能改善,具備手術(shù)條件;1例術(shù)后心臟結(jié)構(gòu)功能恢復(fù),無并發(fā)癥。

    迄今為止,Jakinibs的安全性被認(rèn)為與治療自身免疫病的生物制劑的安全性相當(dāng)。與生物制劑相比,TOF帶狀皰疹感染風(fēng)險輕度增加,且限于單個皮節(jié)[25]。 研究發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹感染在亞洲人和基線時同時使用糖皮質(zhì)激素的人群中更為常見[26]。在接受異煙肼預(yù)防治療的潛伏性結(jié)核患者中,尚無活動性結(jié)核病例的報道[27]。此外,使用TOF治療期間發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室異常包括可逆性中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和血小板數(shù)量減少,以及轉(zhuǎn)氨酶和血清肌酐水平升高[28]。本研究5例患者未出現(xiàn)上述不良反應(yīng),其中例4基線狀態(tài)存在潛伏性結(jié)核和乙型肝炎病毒表面抗原陽性,以及腎功能不全,在規(guī)范使用預(yù)防性抗結(jié)核和抗乙肝病毒治療后使用TOF,未發(fā)生活動性感染。

    綜上所述,激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不佳的重癥/難治性血管白塞病,聯(lián)合使用TOF可能有助于穩(wěn)定病情,降低炎癥性指標(biāo)水平,減少術(shù)后并發(fā)癥,減少激素用量,在本研究隨訪期中較為安全且耐受性好。但本研究樣本量少,隨訪時間不等,尚不能得出有效性和安全性結(jié)論,需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性臨床研究。

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