高尿酸血癥與痛風患者并發(fā)腎結石的影響因素

潘顯陽，李曼云，李曉玲，方璇，陶金輝，馬艷，汪國生，厲小梅，李向培

痛風(gout)是一種好發(fā)于男性的與高尿酸血癥相關的以反復發(fā)作的急性關節(jié)炎為特征的炎性疾病。在發(fā)達國家成年人的患病率為1%～2%。流行病學顯示，近年來多個國家和地區(qū)的痛風/高尿酸血癥發(fā)作呈顯著上升趨勢。高尿酸血癥是痛風發(fā)作的最主要生化基礎和直接病因，由于人體尿酸生成過多和(或)排泄減少，體內(nèi)血尿酸水平持續(xù)升高，導致針狀尿酸鹽(monosodium urate,MSU)結晶沉積在關節(jié)及其他器官中引起炎癥反應及器官損害。但目前以尿酸鹽為致病信號的發(fā)病機制理論無法解釋一些臨床現(xiàn)象：部分高尿酸血癥患者從不出現(xiàn)急性痛風發(fā)作、部分無癥狀高尿酸血癥患者的關節(jié)中也可以檢測到MSU結晶的沉積，但并不發(fā)生急性痛風性關節(jié)炎，表明部分單純高尿酸血癥患者與痛風患者可能是兩組發(fā)病機制不同的臨床表現(xiàn)型[1-3]。本研究擬通過比較高尿酸血癥患者與原發(fā)性痛風患者臨床與實驗室指標，探討高尿酸血癥及痛風患者最易累及的臟器-腎臟并發(fā)腎結石的影響因素，為預防高尿酸血癥及痛風患者的腎結石并發(fā)癥的發(fā)生提供一定依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 資料收集

收集安徽省立醫(yī)院門診和住院及體檢中心的高尿酸血癥患者178例、痛風患者82例。高尿酸血癥患者診斷標準：非同日測得兩次血尿酸升高，男性/絕經(jīng)期女性高于420 μmol/L，絕經(jīng)前女性高于357 μmol/L；痛風診斷標準:符合 1977 年美國風濕病學會 (ACR)制定的診斷標準。所有患者均進行泌尿系超聲檢查確定是否并發(fā)腎臟結石。并發(fā)高血壓患者診斷標準：未使用降壓藥物情況下，非同日3次測量收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，或患者有高血壓病史，目前正在服用降血壓藥物，血壓雖低于140/90 mmHg，仍診斷為高血壓。糖尿病患者符合：(1)糖化血紅蛋白HbA1c≥6.5%；(2)空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L；空腹定義為至少8 h內(nèi)無熱量攝入；(3)口服糖耐量試驗時2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或患者有糖尿病病史，目前正在應用降糖藥物。高脂血癥患者符合：血清膽固醇(TC)>5.72 mmol/L和甘油三酯(TG)>1.7 mmol/L，或患者有高脂血癥病史，目前正在應用調(diào)脂藥物。生活習慣記錄內(nèi)容包括：吸煙、飲酒(飲酒標準:平均每周飲酒次數(shù)≥4 次)、日平均睡眠時間和每日平均飲水量。除外腎功能衰竭、腫瘤、骨髓增生性疾病、淋巴增生性疾病、鉛中毒等所致的繼發(fā)性痛風/高尿酸血癥。

1.2 問卷調(diào)查

采用統(tǒng)一的調(diào)查表，由培訓合格的體檢人員對每個受檢者進行詢問并填表。包括一般資料(性別、年齡、發(fā)病年齡)、生活習慣、既往病史 (包括高血壓病、糖代謝異常、脂代謝紊亂、 冠心病等)、現(xiàn)病史、家族史等。

1.3 體格檢查

采用標準測量方法測定身高、體質(zhì)量、血壓，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.4 生化指標檢測

患者清晨空腹采集靜脈血3 mL，全自動生化分析儀(西門子ADVIA2400)測定空腹血糖、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、血尿酸(SUA)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)等生化指標。

1.5 泌尿系B超測定

由超聲室醫(yī)師使用彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(邁瑞DC-8)行泌尿系超聲檢查，腎結石超聲影像表現(xiàn)為腎竇區(qū)點狀或團狀高回聲，后方伴有聲影。檢查結束后統(tǒng)計腎臟結石的部位、數(shù)量和大小。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 高尿酸血癥患者/痛風患者一般情況和腎結石發(fā)生率及部位

痛風患者82例，其中男性78例，女性4例；高尿酸血癥患者178例，其中男性158例，女性20例。痛風組年齡為50.5(42.75，61)歲，單純高尿酸血癥組年齡43(33，54)歲，痛風組比單純高尿酸血癥組年齡更大(Z=-3.699，P=0.001)。痛風組相比單純高尿酸血癥組尿酸更高，分別為498(470，553.75)μmol/L和489(465,511.25)μmol/L(Z=-2.653,P=0.008)。痛風患者中有腎結石者30例(36.6%)，左腎40%，右腎24%，雙腎36%；高尿酸血癥患者中有腎結石者49例(27.5%)，左腎53%，右腎29%，雙腎18%；兩組均為左腎多發(fā)且總結石率差異無統(tǒng)計學意義，V=2.177，P=0.140。

2.1.1 痛風患者并發(fā)腎結石組與無腎結石組比較

兩組患者一般資料及實驗室指標比較結果顯示，痛風患者并發(fā)腎結石組相比痛風患者無腎結石組身高更高(T=-2.080，P=0.041)；體質(zhì)量更重(T=-2.571，P=0.012)；病程更長(Z=4.352，P=0.037)；LDL更高(Z=4.425，P=0.035)，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組在血尿酸、BMI、年齡、相關并發(fā)癥的發(fā)生率以及其他實驗室指標的差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組痛風患者一般及實驗室資料比較Table 1 Comparisons of general and laboratory data between two groups of patients with gout

BMI:體質(zhì)量指數(shù)； *：P值由Fisher精確概率法計算得出；—：無對應值

Logistic回歸分析顯示，以并發(fā)腎結石為因變量，以身高、體質(zhì)量、病程分組(以病程的4分位數(shù)進行分組)、LDL大于等于4.1 mmol/L為自變量，結果顯示病程大于9年、LDL≥4.1 mmol/L是痛風患者并發(fā)腎結石的危險因素(表2)。

2.1.2 高尿酸血癥患者并發(fā)腎結石組與無腎結石組比較

高尿酸血癥患者有腎結石組相比高尿酸血癥患者無腎結石組體質(zhì)量更重，分別為(78.13±10.76)kg和(76.31±13.24)kg，P=0.397；BMI更高，分別為(26.89±3.47)kg/m2和(25.99±3.63)kg/m2，P=0.142；LDL更高，分別為(2.86±0.85)mmol/L和(2.77±0.70)mmol/L，P=0.505。高尿酸血癥患者并發(fā)結石組與無結石組比較血尿酸濃度分別為489(466，509)和489(465，512)μmol/L，P=0.891，但上述各指標差異均無統(tǒng)計學意義；兩組在年齡、身高、病程、相關并發(fā)癥的發(fā)生率及其他實驗室指標的差異無統(tǒng)計學意義。

2.1.3 痛風并發(fā)腎結石組與高尿酸血癥并發(fā)腎結石組比較

痛風并發(fā)腎結石患者相比高尿酸血癥并發(fā)腎結石患者的AST更低，為22(19，30)IU/L和27(24，32.5)IU/L，Z=5.786，P=0.016，差異有統(tǒng)計學意義；痛風并發(fā)腎結石組相比高尿酸血癥并發(fā)腎結石組有吸煙史患者比例更高，分別為63.3%和40%，χ2=3.921，P=0.048，差異有統(tǒng)計學意義；痛風并發(fā)腎結石組有飲酒史患者比例更高，分別為80%和55.6%，χ2=4.749，P=0.029，差異有統(tǒng)計學意義。兩組患者其他臨床及實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 并發(fā)或不并發(fā)痛風的高尿酸血癥人群比較

有結石組相比無結石組體質(zhì)量更重，分別為(79.44±12.84)kg和(75.45±12.60)kg，T=-2.267，P=0.024；有結石組相比無結石組BMI更高，分別為(27.08±3.71)kg/m2和(25.88±3.47)kg/m2，T=-2.447，P=0.015；有結石組相比無結石組舒張壓更高，分別為(86.43±12.74)mmHg和(82.81±11.27)mmHg，T=-2.141，P=0.033；兩組其他臨床及實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

高尿酸血癥與痛風是長期嘌呤代謝障礙、尿酸生成過多及(或)尿酸排泄減少、血尿酸水平增加，并引起組織損傷的一組臨床綜合征。國內(nèi)外多項研究顯示，高sUA、BMI、血脂異常、高嘌呤飲食、高血壓均與痛風發(fā)病相關。本課題組前期基礎研究發(fā)現(xiàn)除高尿酸因素外，還有其他因素參與痛風發(fā)病。本研究對高尿酸血癥與痛風患者多項臨床參數(shù)進行收集，對兩者不同臨床表現(xiàn)以及最易受累器官腎臟結石的影響因素進行了分析。

國外有研究顯示，高尿酸血癥和痛風都可能導致泌尿系統(tǒng)結石的發(fā)生[4]，但國內(nèi)關于高尿酸血癥患者形成腎結石的研究不多。本研究痛風患者腎結石發(fā)生率為36.6%，高尿酸血癥患者腎結石發(fā)生率為27.5%，兩組患者并發(fā)腎結石發(fā)生率無明顯差異，均顯著高于國內(nèi)韓熒等[5]和馬利丹等[6]報道的發(fā)生率，可能與本研究為前瞻性研究，所有患者均進行了腎臟/輸尿管/膀胱的B超檢查有關，提示對此類患者進行常規(guī)泌尿系B超檢查的必要性。無癥狀高尿酸血癥患者形成腎結石的高發(fā)現(xiàn)象應引起臨床的重視。

研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥/痛風患者發(fā)生泌尿系結石可能的危險因素包括高血尿酸、高血肌酐、低eGFR、低尿pH值、高草酸尿、高24 h尿尿酸和高血磷等[6]。韓國一項研究顯示，健康男性血清尿酸水平的升高與腎結石風險的增加以劑量-反應的方式相關[7]，本研究顯示痛風組相比單純高尿酸血癥組血尿酸更高，但并未發(fā)現(xiàn)并發(fā)腎結石與無結石的痛風與高尿酸患者兩組的血尿酸水平的差異有統(tǒng)計學意義，考慮腎結石的形成可能與總體代謝因素相關。還有研究認為，腹型肥胖患者更易導致胰島素抵抗，促進尿酸合成。此外，隨著BMI升高，尿液中鈉、尿酸升高，pH下降，導致腎結石的風險升高[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，痛風患者并發(fā)結石組相比無結石組體質(zhì)量更重，BMI較高。在所有高尿酸血癥患者中，有結石組患者體質(zhì)量更重，BMI更高。結合上述結果，高體質(zhì)量及高體質(zhì)量指數(shù)的痛風/高尿酸血癥患者并發(fā)腎結石的風險可能更大，應注意進行腎結石的篩查。

表2 痛風患者并發(fā)腎結石的相關變量Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of kidney stones in patients with gout

李紅梅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，痛風并發(fā)腎結石的危險因素是尿酸水平、病程、BMI、受累關節(jié)數(shù)和高血壓比率。還有研究發(fā)現(xiàn)，雙軌征陽性或并發(fā)痛風石的患者，血尿酸升高的病程更長，平均血尿酸水平更高，認為高尿酸血癥病程是痛風患者尿酸鹽結晶沉積的獨立危險因素[10]。本研究顯示，痛風并發(fā)腎結石組的病程相比痛風無結石組更長，病程>9年是痛風患者并發(fā)腎結石的獨立危險因素，提示對于病程長的痛風患者，更應注意篩查有無腎結石的發(fā)生。

血脂異常在泌尿系結石形成過程中可能發(fā)揮重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)泌尿系結石患者相比健康對照組TC、TG水平明顯升高，而HDL明顯降低[11]。體外實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)，血脂異?？纱龠M腎臟近端小管內(nèi)脂肪酸增多，減少銨離子的合成，從而降低尿液 pH值，而在酸性環(huán)境中尿酸的溶解度明顯降低，導致MSU結晶的沉積和尿酸性結石的形成[12]。而對于原發(fā)性痛風患者，高LDL可能會促進尿酸性結石的形成[13]。本研究發(fā)現(xiàn)痛風并發(fā)腎結石組相比無結石組LDL的水平更高，LDL≥4.1 mmol/L是痛風患者并發(fā)腎結石的獨立危險因素，提示血脂異常與腎結石的形成可能相關。

本研究對高尿酸血癥與痛風患者并發(fā)腎結石的影響因素進行了初步分析，發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥患者腎結石的發(fā)生率與痛風患者相當，應當引起臨床關注。高體質(zhì)量指數(shù)與痛風/高尿酸血癥患者腎結石形成有關，病程>9年、LDL≥4.1 mmol/L是痛風患者腎結石形成的獨立危險因素。痛風/高尿酸血癥患者均應注意定期隨訪復查生化指標及篩查泌尿系超聲。對結石形成的深層次機制尚需要進行進一步研究。